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   大连医科大学学报  2019, Vol. 41 Issue (4): 366-372, 378      DOI: 10.11724/jdmu.2019.04.17
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惊恐障碍的临床研究进展
陈淑芳, 王翠翠, 吴学影    
大连医科大学附属第二医院 急诊科,辽宁 大连 116027
摘要:惊恐障碍(panic disorder, PD)是一种慢性焦虑,其核心特征是反复发生非预期惊恐发作(Panic attack, PA),而后者特征在于突然,强烈的恐惧/不适发作,伴有胸痛,心悸,呼吸困难和呼吸困难等躯体症状。患者还表现出预期焦虑和/或与PA有关的行为不适应性变化。PD是多系统表现的常见病,与多种疾病共病。治疗可以选择药物治疗和非药物治疗。积极控制PD需要充分了解心理治疗和药物治疗的有效性和副作用。
关键词惊恐障碍    惊恐发作    神经生物学    事件相关脑电位    临床表现    药物治疗    
Research progress on panic disorder
CHEN Shufang, WANG Cuicui, WU Xueying    
Department of Emergency, the Second Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116027, China
Abstract: Panic disorder (PD) is a chronic anxiety disorder, and its core features are recurrent, unexpected panic attacks (PAs) characterized by sudden, intense fear/discomfort episodes, accompanied by a surge of somatic symptoms such as dyspnea, palpitations, chest pain, and breathlessness. There are anticipatory anxiety and/or maladaptive changes in the patient's behavior related to PAs. PD is common in clinical practice with multiple system symptoms, and frequently comorbid with other psychiatric and medical conditions. Treatment can be selected with pharmacological and psychological therapy. A good understanding of the efficacy and side effect profiles of different treatments is required by optimal management.
Keywords: panic disorder    panic attack    neurobiology    event-related brain potentials    clinical manifestation    drug therapy    

惊恐障碍(panic disorder,PD)是常见的疾病,终身患病率为2.2%,年患病率为1.5%[1],美国和英国的年患病率为1.8%和1.7%[2-3]。惊恐障碍是以反复出现显著的心悸、出汗、震颤等自主神经症状,伴以强烈的濒死感或失控感、害怕产生不幸后果的非预期惊恐发作并因此出现行为改变为特征的慢性焦虑障碍。惊恐发作时伴有严重的自主神经功能失调、抑郁等症状,自杀风险是患其他精神疾病患者的2倍,几乎20倍于无精神疾病者,若得不到及时有效的治疗,有可能转入慢性波动病程,甚至永久性丧失劳动能力。然而如果得到早期诊断和治疗,远期疗效让人满意,急性期治疗后50%~70%患者可以得到症状缓解[4-5]。PD与精神病合并症和相关的社会医疗费用有关联;同时PD患者的日常功能,工作表现和生活质量显著受损。有关PD的基础与临床研究日益成为神经精神领域关注的焦点。PD的患病情况不容忽视,加强对惊恐障碍的诊治和预防有着极其重要的意义。

1 病因 1.1 神经生物学

Gorman JM等[6]在2000年提出的神经解剖学假说。根据这一模型,条件刺激的感官信号通过前丘脑到达杏仁核外侧核,然后转移到杏仁核中央核,这是传播自主神经和行为反应协调信息的中心点。杏仁核中央核有许多靶点:副核,导致呼吸频率增加;丘脑外侧核,激活交感神经系统并引起自主神经觉醒和交感神经信号释放;蓝斑,导致增加去甲肾上腺素释放,促进血压、心率和恐惧反应行为增加;下丘脑的室旁核,导致肾上腺皮质激素释放增加。从杏仁核中央核到透明导管灰色区域的投射是额外的行为反应的原因,包括恐惧回避。杏仁核与感觉丘脑,前额叶皮质,岛叶,和初级体感皮层之间也有重要的相互联系。所以,杏仁核不仅收到了来自脑干结构和感觉丘脑的直接感觉信息使潜在的威胁性刺激得以快速反应,它也接受来自皮质区域的传入,涉及感觉信息的处理和评估。在这些皮层处理途径的神经认知障碍可能导致感知信息的误解,通过误导的兴奋性输入杏仁核导致“恐惧网络”的不恰当激活,这是恐慌障碍的标志。因此感觉信息的错误解读,如前驱健康焦虑/忧郁信念和恐惧,会激起恐惧网络,引发惊恐发作。情绪驱动之间功能失调的交互自交谈(cross-talk)(边缘结构)和认知抑制(前额皮质)以及杏仁核-海马-前额叶的恐惧电路轴被认为是惊恐障碍相关的神经解剖学基础[7]

1.2 事件相关脑电位(event-related brain potentials,ERPs)

近年来,对于脑电位的研究为PD在恐惧网络的各个节点功能异常提供支持证据。听觉诱发电位(auditory evoked potential,AEP)、视觉诱发电位(visual evoked potential,VEP)和体感诱发电位(somatosensory evoked potential,SEP)是3种感觉性诱发电位,主要反映的是脑电反应,研究发现感觉诱发电位潜伏期明显延长,表明患者存在视、听、触多方面的皮层信息加工过程障碍[8]。脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potential,BAEP)可以代表前庭系统周围和中枢的功能状态,研究发现PD组内耳型波形出现显著性变化,显示存在周围性前庭功能障碍[9]。失匹性负波(mismatch negativity,MMN)是反映大脑对信息的变化进行自动处理的指标,PD组MMN波幅异常增高,并且在MMN早期出现左侧区电压优势效应,表明其对外界信息的门控功能障碍;同时过度无意识自动加工外界变化的信息[10]。在另一项研究中,Nogo-N2反映了冲突监控以及对反应执行准备的中断过程,Nogo-P3反映了对冲突信息的深入加工过程,分别代表主动抑制性控制的早期和相对较晚的阶段。PD组Nogo-N2和Nogo-P3波幅明显降低,表明患者存在抑制控制功能缺陷,对冲突信息监测识别以及深入加工均存在障碍[11]。作为错误加工相关的ERP成份,错误相关负波(error-related negativity,ERN)和错误正波(error positivity,Pe)能够反映大脑对错误信息的处理过程。PD组的ERN波幅无明显差异,Pe波幅显著减小,表明惊恐障碍患者可以自动监控自身错误,但不能有意识识别错误、以及纠正和防止错误再犯[12]。通过以上研究,我们推测PD患者在视、听、触、平衡多方面的外感受系统出现功能紊乱,许多无意义的信息被大脑自动识别为危险信号,对这些信息进行无意识的过度处理,且对冲突信息(如负性思维、体验)的主动抑制减少,对错误不能有意识识别并进行相应调整,使一些伪信号如心悸激活恐惧网络,引发惊恐发作。

2 临床表现

惊恐障碍诊断标准(DSM-Ⅴ)如下:

A.反复出现不可预期的惊恐发作。一次惊恐发作是突然发生的强烈害怕或强烈的不适感,并在几分钟内达到高峰,发作期间出现下列4项及以上症状(这种突然发生的惊恐可以出现在平静状态或焦虑状态):

(1) 心悸、心慌或心率加速; (2)出汗; (3)震颤或发抖; (4)气短或窒息感; (5)哽噎感; (6)胸痛或胸部不适; (7)恶心或腹部不适; (8)感到头昏、脚步不稳、头重脚轻或昏厥; (9)发冷或发热感; (10)感觉异常(麻木或针刺感); (11)现实解体(感觉不真实)或人格解体(感觉脱离了自己); (12)害怕失去控制或“发疯”; (13)濒死感。

注:可能感觉到与特定的文化相关的症状(例如:耳鸣、颈部酸痛、头疼、无法控制的尖叫或哭喊),此类症状不可作为诊断所需的4个症状之一。

B.至少在1次发作之后,出现下列症状中的1~2种,且持续1个月(或更长)时间:

(1) 持续的担忧或担心再次的惊恐发作或其结果(例如失去控制、心肌梗死、“发疯”)。

(2) 在与惊恐发作相关的行为方面出现显著的不良变化试图减少或回避惊恐发作及其结果(例如回避锻炼或回避广场恐怖症类型的场合情况:离开家、使用公共交通工具或购物)。

C.这种障碍不能归因于某种物质(例如滥用毒品、药物)的生理效应,或其他躯体疾病(例如甲状腺功能亢进、心肺疾病)。

D.这种障碍不能用其他精神障碍来更好的解释(例如像未特定的焦虑障碍中,惊恐发作不仅仅出现于对害怕的社交情况的反应;像特定恐怖症中,惊恐发作不仅仅出现于对有限的恐惧对象或情况的反应;像强迫症中,惊恐发作不仅仅出现于对强迫思维的反应;像创伤后应激障碍中,惊恐发作不仅仅出现于对创伤事件的提示物的反应;或像分离焦虑障碍中,惊恐发作不仅仅出现于对依恋对象分离的反应)[13]

2.1 惊恐发作 2.1.1 症状特点

PA由突然发生的认知症状包括灾难性的恐惧死亡或失控及伴随自主神经症状如心悸、心跳加速、发热感和流汗组成。其他的躯体症状包括呼吸频率异常、感觉异常(麻木或针刺感)、疲倦和恶心。对于一次完整的PA,需要13个症状中的4个或以上。有研究发现每增加一个症状,试图自杀的风险和急诊室的使用率就会增加20%。而且,4个或更多的症状预示精神疾病住院风险增加2倍。因此,将诊断标准定于4个或以上症状数目[14]

PA具有恐惧唤醒的突然激增的本质,DSM-Ⅴ标准要求PA的第一症状在几分钟内达到峰值。在生理记录中(通常为听到心率),其中自然发生的PA呈现不连续的唤醒时期,在几分钟内达到峰值,并在几分钟内消退。例如,在正在放松的PD患者中,观察到自发性PA在3分钟内达到峰值,此后立即消退。因为个体在发生PA前存在前驱焦虑和/或发生PA后存在残留焦虑,对于PA峰值的明确要求可以进一步促进PA从本底焦虑中分离出来。峰值之后的持续时间对于PA的识别不如峰值强度的时间。然而,需要进一步的研究来确定PA期间自我报告与生理学监测的时间和强度维度的具体差异[14]

PA发生常见于清醒时,在10AM至4PM发生率最高,尤其是2PM至4PM,与神经化学系统活跃有关,包括交感神经系统、中枢血清和肾上腺素系统以及血浆皮质醇和去甲肾上腺素浓度升高。PA的其他特征包括持续时间、发作频率、症状的数量和强度、灾难性思维的性质以及终止发作的机制,在识别恶化和控制因素方面可能很重要[14]

2.1.2 共病特点

PA可以作为精神障碍、多发病和严重程度、病程及共病的重要风险标志。与没有经历PA的个体相比,PA个体(非预期PA的发病率未知)报告更高水平的特质焦虑,状态焦虑和抑郁症。基线水平PA与以下精神障碍发展有明显相关性:社交恐惧症(OR=4.4),特定恐惧症(OR=3.4),强迫症(OR=9.5),广泛性焦虑症(OR=16.4)和创伤后应激障碍(OR=3.9)。PA与焦虑障碍的共病率是45%,与恐惧症的共病率最高,为特异性恐惧症(21.0%)和社交恐惧症(18.8%)[14]。PA与情绪障碍共病率为36%,发现原发性PA与事件性重性抑郁症风险增加相关(OR=2.8)。PA与以下精神疾病严重持续有关,如物质/药物所致的相关障碍(尤其是酒精,还包括尼古丁等药物,精神障碍,躯体症状障碍及相关障碍,和进食障碍,推测一些患者使用物质/药物来减少他们的焦虑。双相障碍(Bipolar disorder,BD)患者的PD患病率高于一般人群的患病率纵向研究发现PA还可以直接影响人格障碍的发展[14-15]

反复发作的PA是所有精神疾病严重性的特征说明。任何精神障碍共病PA都会增加症状的严重程度,以及合并症和自杀的风险,影响疾病的治疗效果。医疗工作人员需要注意,其自杀风险,以改善治疗病程和结局[14, 16]

另外,与一般人群相比,多种疾病有可能共病PD,如肠易激惹综合征、多囊卵巢综合征,甲状腺疾病,癌症,慢性疼痛,心脏疾病,偏头痛,过敏性疾病和呼吸系统疾病[17-18]。ACS后与PD共病率为12.10%,脑卒中为1.7%。合并症与恐慌症症状和残疾的严重程度相关[19]

2.1.3 临床分型

根据惊恐发作与触发点之间的关系分为非预期型和预期型,后者包括情境绑定和情境诱导。这些线索或触发点可以是外部情境、事件或对象(在高速公路上行驶,在观众面前表演);或内部感觉(心脏剧烈跳动);或想法(死亡的想法)。线索或触发点先于PA发生。情境绑定PA为暴露于或参与情境提示或触发点时立即发生(例如,社交恐惧症患者进入或考虑公开演讲时的恐慌发作)。情景诱导PA不总是与触发点相关联,并且不一定在暴露后立即发生(例如,PA可能在驾驶时发生,但有时候驾驶时没有发作或者驾驶后半小时发生惊恐发作数次)。情境绑定型PA和情境诱导型PA的界限不是非常明确。非预期型PA在发作时不能与内部或外部情景的触发点相关联,也就是说触发点在以往PA发作时与PA形成匹配,而患者并不知道触发点所导致的生理反应与触发点有关。随着时间推移,预期型PA可能会出现非预期PA,这时PA有时但不总是随着触发点发生而发生[14]

Brown LA等[20]通过比较不同焦虑障碍的PA症状特点发现非预期PA与预期PA的差异。研究发现PD组100%患有非预期PA,社交焦虑障碍(social anxiety disorder, SAD)组77.8%患有预期PA。PD组比SAD组的惊恐发作症状数目更多,也更为严重,并且与创伤史、住院精神病治疗、物质成瘾和苯二氮卓类药物使用有关。SAD组PA与患者对身体健康关注的减少有关,与SAD严重程度没有关联。在PD组中PA认知症状更为普遍,并且与各种健康问题相关。他们认为非预期PA比预期PA更严重,可能与发作中的认知障碍有关。

2.2 惊恐障碍 2.2.1 症状特征

PD的定义是反复的非预期型PA,以及与PA相关的预期焦虑和/或行为方面的适应不良变化(如回避工作或学校活动)。PD的一个显著临床特征是非预期型PA,特别是症状的表现具有明显的反复发作特点。当PD患者发生非预期PA与预期PA时,前者引起的继发焦虑程度更严重,与精神科住院风险显著增加有关。纵向研究证明非预期PA会增加发生PD风险。反复发作的非预期性PA是PD相对于其他焦虑症的显著特征,在焦虑症的鉴别诊断中起重要作用。其他焦虑障碍会经常发生预期PA,或者某种焦虑障碍在起病初期会发生单发的非预期PA(社交恐惧症是在一个表现不佳的情况下出现非预期PA),只有PD以反复出现的非预期PA为特征。如果恐慌症状由其他精神障碍引起则不能诊断惊恐障碍[14]

持续担心非预期PA,有可能出现与PA相关的行为改变是PD的另一个显著特征。在约有4300名参与者的流行病学调查中,单一症状发生率为关注更多的发作(46.6%),担心发作的影响或其后果(40.1%),表示行为发生重大变化(40.7%);两个症状同时症状联合发生率分别为关注更多发作和行为改变(57.2%),担心发作后果和行为改变(61.3%)以及关注更多发作和担心发作后果(77%)。这些数据表明,持续关注和担心PA的含义在很大程度上与行为改变重叠。不过,对恐慌症状的担忧并不等同于对患有PA的担忧,如恐高症是害怕头晕。众所周知行为改变是PD的核心,旨在最大限度地减少或避免PA或其后果,特别是适应不良行为(如回避行为,依赖非法药物)与适应行为(如寻求治疗)[14]

儿童和青少年的PD症状与成人有所不同。尽管PD和PA在儿童时期非常罕见,但首次出现的恐惧语言通常可以追溯到童年。另外的临床形式包括夜惊,行为抑制,高水平的焦虑敏感性或各种其他儿童焦虑-失调状态,和分离焦虑症。当青少年时出现不明原因的阵发性疾病,包括高潮性焦虑症时,可以考虑PD可能性。另外,青春期之后发病率逐渐增加,与性激素激增和性成熟一致,这个发展阶段伴随从青春期前开始的关键皮层生长和重塑[14, 16]

PD的前驱期大约有10~15年。最常见的前驱症状是情绪低落,疾病恐惧,困扰和回避封闭的空间,过度的忧虑,消极的情感,焦虑敏感,健康焦虑或对疾病的恐惧,分离焦虑。最常见的残余症状是广泛性焦虑,躯体焦虑,自卑,广场恐怖症和疑病症。患者心理和生理健康也较差,特别是心理情况。他们在管理日常事务上有不同的困难,个人停滞感,缺乏方向感,并感到对自己不满。有学者在初始评估残余症状的可能性时,发现在以呼吸困难为PA主要症状和更内向的患者中发生率更高。PD(A)的前驱症状往往成为残余症状,反过来可能进展为前驱症状复发[21]

2.2.2 危险因素

分离焦虑障碍显著增加了发展成为PD的风险。一般认为药物治疗中PD(A)预后的预测因子包括整体疾病的严重程度、焦虑程度,恐惧回避程度,惊恐程度,合并人格障碍,都是治疗反应不良的预测因子。预后的另一个附加危险因素涉及使用精神药物:苯二氮卓类和抗抑郁药物。也有学者认为唯一的预后不良的独立预测因素是病程较长,也就是说,患病时间较短的患者最易恢复或病情改善。在人格领域,神经质认为是PD发病的有力预测因子和3个月时临床改善的预测指标。大学教育水平对于短期和长期预后有利,原因可能是可以得到焦虑及其症状的知识信息。最近研究发现对60岁以下的群体,发病年龄早,女性,失业,离婚/分居/丧偶,低学历,以及低家庭收入与PA相关。PD与PA相似[7, 20, 22]

2.2.3 各系统表现和症状

虽然诊断标准中PD(A)的症状包括4个认知症状和9个生物学症状,然而PD(A)患者的症状有很大差异,可以累及多个系统。魏镜等[23]研究统计发现以下症状在各系统症状发生的频率依次为心慌(91.7%)、胸闷(75%)、出汗(70.8%)、憋气(68.8%)、全身发软(64.6%)、头晕(56.3%)、濒死感(56.3%);便意、尿急尿频、饥饿感为较少见的症状。惊恐发作时症状最常累及的系统依次为心血管系统(95.8%)、神经系统(89.6%)、呼吸系统(87.5%)和植物神经系统(85.4%)。在国外流行病学调查中,5913名患有PA的患者中最常出现的症状是心悸或心跳加速(83%),最少出现的症状是窒息感(24%),感觉异常(29%)[14]。心理症状按发生频率依次是焦虑、抑郁、强迫、恐怖、躯体化和人际关系敏感、敌对、精神疾病性和偏执[24]。精神症状包括明显的恐惧感,其次以濒死感、失控感、失眠,少数患者存在人格或现实解体体验[25]。心悸是最常见的症状,然而认知症状(感觉异常、窒息感、濒死感和失控感)是PA严重程度的指标[14]

2.2.4 疾病分期和缓解

根据流行病学研究,焦虑症起源于儿童时期的分离焦虑和特定恐惧症,中位年龄是7岁左右;20岁出现不伴有惊恐发作的广场恐怖症;24岁出现惊恐障碍;50岁之后焦虑障碍明显减少[21, 29]。2013年,Fava GA等[26]将共病广场恐怖症的惊恐障碍分期更新如下:前驱期(第1阶段)定义为广场恐怖症,社交恐怖症,广泛性焦虑症,疑病症的亚临床症状;这些症状在急性期(第2阶段)出现急性表现;随后焦虑和忧郁症状恶化,开始出现惊恐发作,同时可能出现情绪低落和重度抑郁症(第3阶段);PD可能以持续性或减弱形式持续出现,伴随广场恐怖症和/或社交恐怖症和/或广泛性焦虑症和/或疑病症,这反过来可能导致发展成抑郁症等其他精神疾病并发症(慢性期,第4阶段)。

一部分体征或症状(部分缓解)或不显示任何障碍的症状或体征(完全缓解),依据临床经验提出6个月是判断PD缓解的合适持续时间。有学者发现共病酒精使用障碍的患者缓解率较为明显[14, 27]

2.2.5 防御方式

陈尚茹等[28]采用防御方式问卷评估惊恐障碍患者防御方式,发现不成熟防御机制(包括投射、抱怨、被动攻击、潜意显现、幻想、退行、分裂和躯体化)、中间防御机制(包括反作用形成、回避、解除、制止、伴无能之全能、理想化、假性利他、否认、隔离、同一化、消耗倾向、交往倾向和期望)在PD患者中常见,成熟防御机制(包括压抑、幽默和升华)使用较少。

3 治疗 3.1 非药物治疗

所有焦虑症患者都需要支持性谈话并关注与焦虑症有关的情绪问题。心理教育包括关于焦虑反应的身体症状的生理学和相关治疗的基本原理的信息。最常用的心理干预治疗如下:

认知行为治疗(cognitive-behavior therapy,CBT)的主要目标是纠正灾难性的解释,提供焦虑的应对策略,学习如何管理焦虑状态和症状,以及以更适应的方式重新解释触发PA的环境和诱因,并消除身体感觉的条件性暴露和回避。一般是12~14周治疗,有研究发现短期治疗(6~7周)也同样有效,相对严重的患者适合常规治疗。暴露技术或暴露结合认知重建对于PD治疗效果最为持久有效,作业或后续任务可以提高治疗有效性,对于惊恐症状暴露疗效优于放松。其他介入方式,如心理自助书籍,通过电话/视频治疗和基于互联网的CBT已被证明优于等待或放松,与面对面CBT一样有效,并且可能是具有成本效益的选择,特别是对于不愿意或不能够去诊所就诊的广场恐怖症患者而言。长期随访研究发现在接受暴露疗法治疗后的患者缓解率2年为93%,10年为62%[29-31]

精神动力学治疗目标是把潜意识的冲突意识化,解决心理动力学核心冲突,例如分离和依赖、识别和管理愤怒、感知性冲动的危险,治疗一般为12周,每周2次。有学者对8名符合DSM-Ⅳ标准的青少年患者进行精神动力学治疗,结果显示所有8个受试者的恐慌症状缓解[32]。Chambless DL等[33]对161例成人PD患者分别进行CBT或精神动力学治疗,结果发现起病年龄 < 27.5岁CBT更为持续有效,而起病年龄>27.5岁时,两种治疗方法效果相同。虽然精神动力学治疗有效,与CBT相比,精神动力疗法的对照研究数量明显较少,质量较低,比较研究显示CBT具有优越性[30]

作为辅助治疗,有氧运动具有急性期抗惊恐,抗抑郁和慢性期抗焦虑作用,在心脏亚型的PD患者值得考虑。PD患者会将躯体兴奋和正常的生理变化与恐惧联系起来,运动将使PD患者暴露于神经自主活动兴奋的情况,反过来促成了交互影响条件的消失。如果锻炼的经验伴随着认知重构,它可能与定期的接触性暴露疗法一样有效,而且还可以降低心脏症状的风险[5, 34-35]

3.2 药物治疗

药物治疗方法应该从一线药物开始。如果对最佳剂量的反应不充分或药物不能耐受,需要转换为其他一线药物后再考虑二线药物。

3.2.1 一线药物

选择性5-羟色胺再摄取的抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)常用的有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰以及文拉法辛缓释剂、度洛西汀和米那普仑。

SSRIs通过增加血清素活性而对杏仁核本身的中心核产生效应,这可能是SSRIs的抗焦虑作用的主要部位,由此5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的增加抑制了激活杏仁核的兴奋性皮层和丘脑输入。除此以外通过影响心率,血压,呼吸频率和糖皮质激素释放等效应,SSRIs等药物可以消除恐慌期间发生的大部分生物学症状。SSRIs首先减少惊恐发作的严重程度和频率,然后间接改善预期焦虑和回避[6]

SSRIs和SNRIs在用药前2周,副作用恶心呕吐、散瞳、流涎、发热、震颤、抽搐、肌张力增高会更加明显,焦虑症状也会增加,降低剂量可以减少副作用[36]。一些SSRIs和SNRIs是细胞色素酶450抑制剂,因此与多种药物互相影响。需要考虑SSRIs相关出血风险增加,在用药30天颅内出血风险最高,尤其是老年人或者服用破坏胃粘膜或影响血小板聚集的药物(如阿司匹林或NSAIDS)[37]。SSRIs停止治疗后,可能会发生撤药反应。帕罗西汀与舍曲林或氟西汀相比,不良反应可能发生更频繁。如果4~6周无效建议调整用药。根据临床试验,对于疗效不明显的患者可以进行高剂量试验。老年人需要更长时间起效[6]

3.2.2 二线药物

三环类(tricyclic antidepressants,TCA),常用的有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平、马普替林。通过抑制脑对去甲肾上腺素和5-HT的再摄取,提高脑内这两种神经递质的浓度,从而发挥抗焦虑和抗抑郁作用。有学者认为初始有效的原因是恐惧焦虑和回避的改善,而不是恐慌。三环类药物发生副作用比SSRI更为多见,因此作为SSRI的备选用药。三环类药物可能出现心动过速、心律失常、高血压和心肌氧耗量增加。过量用药可以致命,对于有自杀风险的患者要慎用[30, 38]

瑞波西汀为选择性去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂,通过对NE再摄取的选择性阻滞,提高中枢内NE的活性。米氮平是中枢突触前膜α2受体拮抗剂,可以增强肾上腺素能的神经传导[30]

苯二氮卓类药物:常用的阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮、地西泮和氯硝安定。通过抑制杏仁核及皮质-纹状体-丘脑-皮质环路神经元活性起效,能够产生依赖性。苯二氮卓类药物通常在用药初期使用,在急性起病时或等待SSRIs或其他抗抑郁药起效时应用,建议短期使用(< 8周)。最近有学者对PD患者6年的复发率进行比较,发现氯硝西泮治疗的患者复发率低于帕罗西汀[39]

3.2.3 三线药物

(1) 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和可逆性单胺氧化酶抑制剂(RIMAs):苯乙肼、莫克贝胺、异羧肼、尼拉米、非肼类的反苯环丙胺,通过抑制单胺氧化酶,减少单胺代谢灭活,增加单胺传导。(2)抗精神病药物:喹硫平对5-HT2受体具有高度亲和力,且对脑中多巴胺D1、D2受体、组胺受体和肾上腺素能α1受体同样有高亲和力。利培酮是选择性单胺能拮抗剂,它与5-HT2受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力。奥氮平对5-HT、多巴胺D、α肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。(3)安非他酮是氨基酮类抗抑郁药,能抑制神经元对5-HT、NE和多巴胺的再摄取。抗惊厥药双丙戊酸钠、左乙拉西坦和加巴喷丁在安慰剂对照研究中有效[30]

通过比较单独使用心理治疗或单独药物干预的短期疗效,结果发现心理治疗组和SSRIs组、三环类抗抑郁组、苯二氮卓类组、其他抗抑郁药治疗组疗效均没有差异。心理治疗和单独应用抗抑郁药或抗抑郁药联合苯二氮卓类药物没有差异。就CBT联合药物治疗与单纯药物治疗的疗效而言,有研究显示,联合治疗组的治愈率优于单纯药物组,患者报告对身体感觉的恐惧减弱。因此国外学者建议CBT联合药物治疗作为PD的一线治疗[30, 40-41]

4 结语

PD是一种常见的慢性精神疾病,患者反复发作,同时由于PD的临床表现酷似急性心绞痛发作,肺栓塞,急性脑缺血发作,急性哮喘发作,甲亢等内科疾病,极易误诊为心、脑血管疾病或呼吸系统疾病等,误诊误治不仅浪费了大量的医疗资源,加重患者的经济负担,还给患者带来极大的精神痛苦以及功能的丧失[42]。经过人们的不断研究,已经从分子遗传学、生化、神经影像学、人格特征改变各方面取得了明显的成效和发展,为阐明PD发病机制提供新视角和手段[43]。PD(A)与多种内科疾病和精神疾病共病,为临床干预带来一定挑战,在制定治疗方案时,需要考虑有效性、副作用、药物之间的相互作用、费用和患者的偏好。对于PD的治疗仍然需要进一步探索研究,寻找更安全、有效的治疗方法。

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文章信息

陈淑芳, 王翠翠, 吴学影
CHEN Shufang, WANG Cuicui, WU Xueying
惊恐障碍的临床研究进展
Research progress on panic disorder
大连医科大学学报, 2019, 41(4): 366-372, 378.
Journal of Dalian Medical University, 2019, 41(4): 366-372, 378.
通信作者
吴学影,教授。E-mail:Chenshf0069@163.com.

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