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   大连医科大学学报  2020, Vol. 42 Issue (3): 262-269      DOI: 10.11724/jdmu.2020.03.16
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血栓性抗磷脂综合征的治疗进展
吴迪, 李英豪, 赵宁, 刘斌    
吉林大学第二医院 心内科, 吉林 长春 130000
摘要:抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是一种全身性的自身免疫性疾病,以血管血栓形成或妊娠并发症为特征,伴有持续阳性的抗磷脂抗体(aPL),包括狼疮抗凝物(LA),抗心磷脂抗体(aCL)和抗β2-糖蛋白Ⅰ(β2GPI)抗体。目前血栓性APS的治疗包括血栓事件的一级及二级预防、复发血栓、产科并发症以及灾难性抗磷脂综合征的治疗。本文对血栓性APS治疗方案的更新及主要研究进展进行综述。
关键词血栓性    抗磷脂抗体    抗磷脂综合征    
Update on the treatment of thrombotic antiphospholipid syndrome
WU Di, LI Yinghao, ZHAO Ning, LIU Bin    
Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Jilin University, Changchun 130000, China
Abstract: Antiphospholipid syndrome (APS) is a systemic autoimmune disease characterized by vascular thrombosis, complications during pregnancy, and persistent positive antiphospholipid antibodies (APL) including lupus anticoagulant (LA), anticardiolipin antibodies (ACL) and anti β 2-glycoprotein Ⅰ (β 2GPI). At present, the treatment for thrombotic APS includes primary and secondary thromboprophylaxis and treatment for recurrent thrombus, obstetric complications and catastrophic antiphospholipid syndrome. The purpose of this article is to review updated treatment for thrombotic APS, focusing on the research progress in recent years.
Keywords: thrombotic    antiphospholipid antibody    antiphospholipid syndrome    
1 概述

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)是一种全身性的自身免疫性疾病,以血管血栓形成或妊娠并发症为特征,伴有持续阳性的抗磷脂抗体(aPL)[包括狼疮抗凝物(LA),抗心磷脂抗体(aCL)和抗β2-糖蛋白I(β2GPI)抗体]。据估计,APS在普通人群中的患病率为40~50/10万。APS可独立存在(原发性抗磷脂综合征)也可继发于系统性红斑狼疮等结缔组织病(继发性抗磷脂综合征)[1-4]

一般人群血栓形成的风险是多因素的,包括吸烟、高血压、糖尿病、自身免疫性疾病等,而这些血栓高危因素可在APS患者中共同存在,相互作用。血栓性APS是年轻人发生血栓事件的常见病因。2015年,有一项以50岁以下人群为研究对象的回顾性分析中发现有17.4%的心血管事件患者、17.2%的卒中患者和11.7%的短暂性脑缺血发作患者的aPL检测呈阳性[5]。另外一项研究提示aPL在脑血管系统有特殊的倾向性表现:13%的病例以卒中为临床表现,而7%的APS患者在发病时出现短暂性脑缺血发作。深部静脉血栓形成是APS最常见的表现形式,占31.7%[6-7]

血栓性APS治疗首要是减少心血管危险因素,控制潜在疾病的活动。目前血栓性APS的治疗方案是长期(通常是终生)使用维生素K拮抗剂(主要是华法林)抗凝,同时使用或不使用阿司匹林[8]。这些推荐来自于先前临床经验和/或非常低质量的试验,因此,抗凝是否可以短期使用,长期抗凝需要持续多长时间,最佳的抗凝强度,以及添加阿司匹林是否有益,仍存在许多疑问。

2 血栓性抗磷脂综合征的治疗

APS的治疗包括血栓事件的一级及二级预防、复发血栓、产科并发症以及灾难性抗磷脂综合征(catastrophic APS, CAPS)的治疗。最近,包括英国血液学标准委员会的止血和血栓形成工作组和国际抗磷脂抗体大会在内的国际工作组对APS的治疗均更新了相关指南, 综述如下。

2.1 一级预防 2.1.1 阿司匹林

鉴于证据的质量较低以及缺乏有效的前瞻性数据,对于使用小剂量阿司匹林预防一级血栓形成仍有争议[9]。2007年,一项名为抗磷脂抗体乙酰水杨酸(APLASA)的随机对照试验表明,在分析急性动脉/静脉血栓形成、短暂性缺血发作或同时发生时,使用低剂量阿司匹林(LDA, 每日81 mg)与安慰剂没有区别[10]。此外,那些服用阿司匹林的患者出血事件发生率更高。除了这项试验,还有一项前瞻性观察研究,通过将每天服用81 mg阿司匹林的人与未服用阿司匹林的人进行比较,获得了非常相似的结果。两项研究均未显示大出血事件,尽管在APLASA研究中发现了轻微出血和瘀伤事件,但发生率较低,且组间相似。然而,APLASA由于需要大量的参与者(n=30363)来检验假设而提前终止[10]。一项包括103例aPL阳性患者的回顾性队列研究表明,LDA可有效预防无症状aPL阳性患者血栓形成[11]。在同一队列的后续研究中,对103例患者中98例进行了随访,但未能证实阿司匹林预防的益处[12]。一项前瞻性队列研究显示,低剂量阿司匹林, 100 mg,每天4次,在高危人群(aPL抗体三重阳性)中没有确切的疗效。多因素分析显示阿司匹林无明显的预防作用[13]。在另一项前瞻性队列研究中,接受100 mg阿司匹林作为血栓预防的患者显示每年每100例患者血栓形成的发生率为1.86%,与其他人报告的血栓形成的数据相似[14]。一项包括1208名aPL患者的Meta分析报告称,持续LDA对原发性血栓预防有显著疗效。亚组分析显示,虽然阿司匹林对动脉血栓形成有保护作用[OR 0.59(95%CI 0.28-0.082)],但对静脉血栓形成没有保护作用。这项Meta分析显示阿司匹林有很好的应用前景,但进一步的分析发现了一些缺陷,累积Meta分析显示,连续添加低质量的研究使OR从5.70降低到0.50,而对上半部分研究(高质量的研究)进行的敏感性分析显示阿司匹林根本没有疗效。亚组分析在回顾性而非前瞻性研究中更有意义,Meta分析未能调整血栓形成的其他风险或保护因素。这些缺陷局限了阿司匹林的有效性[9]。对一项497名参与者参与的研究进行Meta分析证实,LDA的使用对aPL患者血栓形成具有保护作用,但这一次是在调整了心血管危险因素、aPL患者情况以及羟氯喹(HCQ)等其他药物的治疗之后。与之前的研究一样,亚组分析显示阿司匹林对动脉血栓形成有保护作用,但对静脉血栓形成没有保护作用[15]

2.1.2 华法林

华法林是既往有血栓病史的APS患者预防性治疗的首选治疗方法。然而,华法林在原发性血栓预防中的疗效仍存在争议。一项研究对比了LDA (75 mg)或LDA (75 mg)联合低强度华法林(国际标准化比值(INR) 1.5)作为aPL阳性患者的主要血栓预防的疗效[16]。在这项随机研究中,LDA+华法林组检测到更多的出血事件,然而血栓形成方面没有发现差异。因此,在决定任何治疗方案之前,有必要仔细估计血栓形成和出血风险的大小。

2.1.3 羟基氯喹(HCQ)

对于APS合并SLE的患者,羟氯喹已被证明是主要的预防措施,可减少血栓栓塞事件,因此值得推荐[17]。但目前不建议羟氯喹在原发性APS中使用[18]。少数研究评估了羟基氯喹对aPL阳性患者原发性血栓预防的疗效。一项包括18例aPL阳性的高危血栓形成患者(aPL三重阳性)的研究显示了在HCQ治疗下只有2例患者发生血栓栓塞事件[13]。随后的Meta分析显示HCQ对aPL合并SLE患者第一次血栓事件的发生没有独立的保护作用[15]。一项包括20例aPL持续阳性患者的随机对照试验表明,在随访期间,没有发现两组(LDA或LDA+HCQ组)出现血栓形成或严重不良事件。由于HCQ的研究招募率低、制造短缺、价格大幅上涨,此研究提前终止,难以对HCQ在该人群中的有效性进行有意义的评估。总的来说,目前尚无有关HCQ在原发性血栓预防中疗效的临床试验报道,大多数只是经验性用药[19]。由于上述研究结果不具有结论性,尚需设计完善的HCQ疗效和安全性临床试验[13, 15, 19]

2.2 二级预防 2.2.1 阿司匹林

目前关于阿司匹林在预防二次血栓事件,尤其是在动脉事件中应用的研究已取得实质性进展[20-21]。关于APS和中风的研究显示[8, 20, 22],通过比较1770名受试者(720名为aPL阳性的患者,1050名为aPL阴性的患者)接受华法林(靶向INR 1.4~2.8)或阿司匹林(每日325 mg)治疗的数据,并调查缺血性卒中患者血栓的复发情况[8]。研究发现,无论采用何种治疗方法,血栓的复发率均无统计学差异,且aPL阳性和aPL阴性患者的总体事件发生率相似[20]。一项随机对照试验表明,在既往缺血性卒中的APS患者中(n=20),100 mg阿司匹林单抗血小板治疗的效果明显低于以INR 2~3为靶点的抗凝药物和抗血小板药物联合治疗,尽管其存在类似的出血风险[23]。总的来说,这些研究表明,阿司匹林不足以对APS中发生动脉事件的患者进行二级预防。

2.2.2 肝素

APS患者即使只出现单一血栓事件也需要终生抗凝,因为存在20%~70%的血栓复发风险[24]。最初的治疗方法是应用普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH),随后可改用华法林等药物。此外,对于需要进行手术(尤其是髋关节手术)、需要长时间卧床或产褥期的APS患者,推荐使用LMWH[25]。由于华法林在妊娠6~12周直接具有较强致畸作用,因此应用肝素对于APS患者来说是更好的治疗选择。如果使用UFH,则应根据aPTT(在应用UFH之前)调整剂量,以维持aPTT水平为平均对照值或患者基线aPTT值的1.2~1.5倍。一般而言,UFH的剂量在妊娠进程中逐渐增加,而低分子肝素的剂量(以怀孕时母亲的体重计算)在整个妊娠期间保持不变[26]。与UFH相比,LMWH具有较少的不良反应(如血小板减少症和骨质疏松症),因此逐渐取代UFH被广泛使用[27]

2.2.3 华法林

既往研究已经证实华法林对aPL患者继发性血栓预防的疗效[28-29]。一项对23例APS患者的首次回顾性队列研究显示,高强度华法林(INR>2.9)联合阿司匹林75 mg/d作为血栓事件的二级预防,明显优于单独服用阿司匹林,与低强度华法林(INR 2~2.9)联合阿司匹林75 mg/d同样有效。低强度抗凝与单独使用阿司匹林之间相比无显著差异,但华法林联合阿司匹林组出血更频繁,可能是高INR (INR 3.8~15)导致[28]。华法林被证明能有效地预防接受肾移植的终末期肾病合并APS患者的肾血栓形成[30]。一项研究显示,7名未服用华法林的参与者全部在1周内肾移植失败,而4名服用华法林的参与者中只有1人移植失败。这些发现支持了华法林在APS肾移植患者中的应用。一项随机、双盲试验,在既往有静脉或动脉血栓形成病史的aPL患者中,分别给予中等强度华法林(INR 2.0~3.0)或高强度华法林(INR 3.1~4.0)治疗,结果显示高强度华法林治疗并不比中等强度华法林更能有效预防复发性血栓形成。在接受高强度华法林治疗的患者中,血栓事件更为常见。同时,高强度组的参与者有43%的时间低于目标INR,且处于中等强度治疗参数范围内,这表明中等强度适合于APS的继发性血栓预防。这两组在出血方面,包括两支手臂的大出血,到目前为止没有差异[31]。对67例原发性APS患者(静脉血栓50例,动脉血栓17例)的前瞻性队列研究表明,高强度口服抗凝(INR 3.0~4.0)治疗在预防二次血栓形成方面不优于常规强度(INR 2.0~3.0),且高强度组每年发生出血事件为10.5/100例,而常规强度组为0.57/100例。此外,INR 3~4组的死亡率也高于INR 2~3组(每年5.2 vs 1.1/100患者)[25]。在不增加出血风险的前提下,进一步的随机对照试验以确定强化抗凝治疗在预防症状性血栓栓塞方面是否优于标准治疗。该研究纳入54例患者使用高强度华法林(INR 3.0~4.5),52名患者接受标准的抗血栓治疗(华法林,INR 2.0~3.0),3名患者仅服用阿司匹林,每天100 mg。在这项研究中,高强度华法林在预防复发性血栓形成方面并不优于标准治疗,且与较高的出血并发症率相关[32]。这项研究提前终止,因为未能招募到预期的参与者人数,结果也不够有说服力。

2.2.4 直接口服抗凝药(direct oral anticoagulants,DOACs)

DOACs广泛应用于接受髋关节置换术的原发性静脉血栓形成的预防,以及非瓣膜性心房颤动的静脉血栓形成和卒中的预防[33]。与维生素K拮抗剂(VKA)相比,DOACs在以下几个方面具有优势:对其他药物的干扰较小,不受饮食影响,不需要常规的INR评估[34]。一项关于122名接受DOACs治疗的APS患者的系统回顾性研究中,19例经抗凝治疗后仍出现静脉或动脉血栓形成[35]。在9例静脉血栓复发患者中,有8例曾有静脉事件。在9例动脉血栓复发患者中,有6例曾有动脉事件。随后发表了许多病例报告、病例系列和非对照试验,共有238例使用DOACs的APS患者(209例利伐沙班、11例阿哌沙班和19例达比加群; 1名患者同时使用利伐沙班和阿哌沙班)[36],但总的来说,由于缺乏令人信服的疗效和安全性数据,因此在APS中使用DOACs时仍需谨慎。关于选择性抗Xa抑制剂利伐沙班在APS中的使用,只有两项随机对照试验。首次在APS中使用利伐沙班的试验是一项对照、随机、开放、非劣效试验,比较了54例接受利伐沙班治疗的APS患者与56例接受华法林治疗的APS患者,结果表明,利伐沙班可能是一种有效、方便的替代华法林治疗单静脉血栓栓塞性APS患者的方法。在此研究中,两组在第230天均未出现血栓形成或大出血,两组间轻微出血的差异不显著,且无治疗导致的死亡[37]。另一项利伐沙班治疗抗磷脂综合征的疗效试验包括120例高危(三重aPL阳性)血栓性APS患者,并将20 mg利伐沙班每日1次与华法林的靶向INR 2.5进行比较。本试验显示,接受利伐沙班治疗的患者明显比华法林组经历更多的事件,包括大出血、动脉血栓形成、静脉血栓栓塞和死亡。由于利伐沙班组的不良事件(19% vs. 3%),该试验提前终止,研究者认为该药在APS组无任何益处,且在该人群中风险过高[21]。虽然临床研究试图明确DOACs是否对APS有效,但应尽量避免应用于动脉事件的APS患者,并将其应用限制在静脉血栓事件和VKA绝对禁忌症患者。

2.2.5 羟基氯喹(HCQ)

鉴于最近发表的证据,具有免疫调节特性的抗疟药HCQ是最有前途的辅助治疗药物。在一小群患有静脉血栓形成的APS患者中,HCQ显著降低了血栓复发的风险。意大利2017年的一项研究发现,长期使用HCQ可显著降低aPL水平和动脉事件发生率(从1.14降至0)。HCQ治疗组和非治疗组的年复发率分别为1.16%和1.71%;但由于样本量较小,无统计学意义[38]

2.2.6 他汀类药物

考虑到他汀类药物对单核细胞和淋巴细胞的抗炎作用以及对血管的保护作用,他汀类药物可能对血栓性APS患者有益。2014年的一项关于他汀类药物在有症状的aPL携带者中作用的研究,证实了其抗炎和抗血栓形成的作用[39]

2.2.7 维生素D

根据最近的一篇综述,APS患者经常表现出维生素D缺乏。维生素D是一种脂溶性非甾体类激素,其免疫调节特性已逐步被破译[40]。此外,血清维生素D水平与动脉和静脉血栓形成相关[41-42],因此支持了在标准治疗之外加用维生素D的合理性。

2.2.8 西罗莫司

西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶标的抑制剂,它是一种调节细胞生长、增殖和凋亡的激酶,可被aPL所吸收。西罗莫司最近被认为是一种潜在的血栓性APS的辅助药物,尽管在日常临床实践中提倡使用它还为时过早。在一项包括需要肾移植的肾病合并APS患者的试验中,与标准方案组[43]相比,西罗莫司治疗可提高同种异体移植物的功能,活检显示减少血管增生。最近,西罗莫司已应用于一个APS患者植入的两个冠状动脉支架涂层上,该患者术前冠状动脉血管狭窄程度达70%[44]

2.3 复发血栓的治疗

尽管有足够的抗凝治疗,APS患者仍可能会出现血栓复发。在一个包括115名原发性APS患者的2017年多中心队列研究中,44名患者出现血栓复发,口服抗凝剂患者的血栓复发年发生率为3%,非抗凝患者为5%[45]。治疗第一步应该是评估血栓形成时的INR,因为许多事件发生时,INR处于低于目标值。但目前临床医生所采取的抗凝治疗方案是根据INR值逐渐增加抗凝强度,但此治疗方案未曾进行有效评估。另外,正如第15届国际抗磷脂抗体特别工作组关于治疗趋势的报告所建议的那样,免疫调节疗法如利妥昔单抗、依库珠单抗、静脉注射免疫球蛋白(IvIg),和/或替代口服抗凝治疗,可能是难治性APS患者的一种选择[46]

2.3.1 依库珠单抗

关于使用依库珠单抗(一种抑制末端补体激活的人源化抗C5单克隆抗体)的最有效证据是关于灾难性抗磷脂综合征(CAPS)的治疗[47]。关于依库珠单抗在血栓形成性APS中的报道有限。它多用于接受肾移植的APS患者,且在4个月到4年的随访中没有发生系统性血栓事件或早期移植物丢失[48]

2.3.2 静脉免疫球蛋白(IvIg)

IvIg靶向天然免疫和适应性免疫的多种途径发挥免疫调节和抗炎作用。两项研究提示了IvIg在难治性血栓性APS中的潜在疗效:第一项研究在5年随访中未发现新的血栓事件[49];第二项研究表明,在2年随访中,7例难治性APS的患者在常规治疗中加入IvIg后无复发[50]

2.4 产科并发症的治疗

在产科APS中,目前预防妊娠并发症的治疗标准是使用低剂量阿司匹林和预防剂量的普通肝素或低分子肝素,然而,这是基于低质量的证据[51]。第十届aPL抗体国际会议咨询委员会的大多数成员建议,对偶然发现持续阳性的aCL或LA、既往无妊娠并发症或血栓形成的孕妇使用低剂量阿司匹林[52]。有血栓性APS的妇女没有怀孕的绝对禁忌症,然而,建议在发生血栓事件后至少6个月以后受孕[47]。一旦怀孕,患有血栓性APS的妇女应根据欧洲风湿病联盟(EULAR)最近发布的指南[53]的建议,在治疗剂量上从口服抗凝药物转向低剂量的阿司匹林加低分子肝素。事实上,在妊娠的前3个月应避免使用华法林,因为它在器官发生过程中有致畸性和较高的胎儿出血风险。华法林可在妊娠中期用药,直至接近分娩。全抗凝血剂量的低分子肝素应在硬膜外麻醉前24小时停用,或在硬膜外麻醉前12小时改用预防血栓剂量,术后不早于24小时恢复。分娩后,接受长期抗凝治疗的妇女可安全改用华法林,可在母乳喂养期间继续使用。

2.5 灾难性抗磷脂综合征(CAPS)的治疗

CAPS的特点是多发性血栓,具有全身性炎症反应,死亡率很高[54]。由于这种疾病的罕见性和高死亡率,目前尚无评价最佳治疗方法的对照试验。国际灾难性APS患者登记处的回顾性研究发现[55],应用抗凝、高剂量类固醇、血浆置换和/或免疫球蛋白(三联疗法)的存活率最高[56],尽管确定性较低,但仍被推荐作为CAPS的治疗方法[57]

3 小结

近年来,血栓性APS的治疗仍以VKA抗凝为主,并未发生根本性改变。目前所采用的中等强度抗凝治疗方案具有显著的复发率,而其替代方案包括高强度抗凝和VKA联合抗血小板药物等,目前尚无任何新研究确定动脉血栓形成患者的最佳抗凝强度,进而导致目前仍不清楚哪种方案是最佳选择。

现阶段关于DOACs在血栓性APS中的有效性研究仍寥寥无几。但是当这类药物在市场上推出时,仍然在APS世界中引起了相当大的热情:患者的生活质量,尤其受限于VKA治疗弊端的年轻人,会有很大的改善。然而,DOACs或许并不能满足这些高期望。现在,越来越多的证据表明,与华法林的标准治疗方案相比,DOACs上肢血栓形成的风险更高,尤其是动脉血栓。

目前,关于血栓性APS的治疗所采用的VKA联合HCQ、他汀类药物、维生素D和西罗莫司等药物的治疗方案可能有助于明显降低整体血管实践风险。而关于这些药物的有益作用仍需要进一步的研究证实。对于难治性APS,由于临床数据较少限制了临床研究,目前仍是一种极难处理的临床病症。在这种情况下,往往选择利妥昔单抗、依库珠单抗和IvIg等治疗方案,但这取决于临床医生的经验治疗。由于APS患者的预后与受血栓及血栓复发风险密切相关,因此迫切需要强有力的实验研究,指导选择治疗方案,从而显著改善血栓性APS治疗效果。

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文章信息

吴迪, 李英豪, 赵宁, 刘斌
WU Di, LI Yinghao, ZHAO Ning, LIU Bin
血栓性抗磷脂综合征的治疗进展
Update on the treatment of thrombotic antiphospholipid syndrome
大连医科大学学报, 2020, 42(3): 262-269.
Journal of Dalian Medical University, 2020, 42(3): 262-269.
通信作者
刘斌, 教授。E-mail:liubin3333@vip.sina.com.

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