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   大连医科大学学报  2020, Vol. 42 Issue (3): 270-275      DOI: 10.11724/jdmu.2020.03.17
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炎症性肠病相关结直肠肿瘤发生机制研究进展
王美玲1, 朱磊2, 刘基巍1    
1. 大连医科大学附属第一医院 肿瘤科, 辽宁 大连 116011;
2. 大连医科大学附属第一医院 消化内科, 辽宁 大连 116011
摘要:近年来的研究显示,炎症性肠病并发结直肠肿瘤的可能性增加,其发病机制尚未明确。遗传物质、炎症因子、信号通路以及肠道菌群等的一系列改变和相互作用被认为可能在炎症性肠病相关的癌变进程中发挥重要作用。本文从流行病学、危险因素、疾病发生机制等方面阐述炎症性肠病与肿瘤发生的相关性。
关键词炎症性肠病    肿瘤    机制    
Mechanisms of colorectal cancer associated with inflammatory bowel disease
WANG Meiling1, ZHU Lei2, LIU Jiwei1    
1. Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, China;
2. Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, China
Abstract: A number of studies have shown that inflammatory bowel disease is more likely to be complicated with colorectal cancer. However, the pathogenesis is not clear. A series of alterations and interactions of genetic material, inflammatory factors, signaling pathways, and intestinal flora are thought to play important roles in the carcinogenesis associated with inflammatory bowel disease. The correlation between inflammatory bowel disease and tumorigenesis will be elucidated on aspects of epidemiology, risk factors and pathogenesis of diseases in this literature review.
Keywords: inflammatory bowel disease    tumor    mechanism    

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一类异常免疫介导的肠道慢性炎症,病因不明,有终生复发倾向,主要包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。研究显示,有IBD病史的患者,患某些结直肠癌的风险增加[1-2]

与散发性结直肠癌相比较,IBD导致的结直肠癌在发病机制、临床表现及预后等方面存在差异,这种由炎症导致的结直肠癌被统称为炎症相关结直肠癌(colitis-associated colorectal cancer,CAC)。有研究表明CAC的发病率为95/10万[3],由于IBD治疗的进步及内镜监测技术的提高,IBD癌变率呈现出下降的趋势[4],然而2015年欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn's and Colitis Organization, ECCO)的共识认为CAC的病死率有逐年下降的趋势,而发病率并无明显降低[5]

研究已发现很多与CAC相关的风险因素,包括疾病的病程长短、严重程度、病变范围、病变位置、胃肠道肿瘤家族史以及性别等。Eaden等[6]对UC癌变的研究进行Meta分析提示:IBD总体癌变率为3.7%。病变位置方面,左半结肠癌变率低于右半结肠。病变的范围方面,病变仅限于直肠的UC患者癌变率最低,全结肠或广泛性的UC患者癌变率高。CD病变仅局限于结肠时癌变率较低,侵犯至小肠时癌变率明显增加[7]。此外随着病程的延长,CAC呈逐年上升的趋势,研究显示,确诊IBD后10年的癌变发生率为2%,20、30年的癌变发生率分别为8%、18%。一项关于CD的癌变研究证实确诊CD后22年癌变率为8%。结直肠癌家族史方面,具有IBD家族史的患者癌变发生率比非IBD患者高2倍[8]。另外,有研究报道男性也是CAC的高危因素之一,一项基于IBD患者的人群研究表明,男性IBD患者更容易合并CAC,然而这种危险因素发生有限制条件,仅限于病程超过10年且发病早于45岁的患者。原发性硬化性胆管炎也是IBD癌变的高危因素之一,有研究发现合并原发性硬化性胆管炎的IBD患者癌变的风险超过50%[7]

CAC的发生被认为是多个阶段、多种因素、多种基因共同参与的过程。炎症被认为是CAC发生的始动因素,慢性炎症导致IBD癌变可能机制包括:基因组学、炎症因子、异常免疫应答、微卫星不稳、染色体不稳、氧化应激和微生物群的改变等。

1 炎症因子在CAC中的作用

IBD是一种肠道慢性炎症性疾病,炎症在CAC中可能的作用机制为:炎症通过激活效应性T细胞和巨噬细胞,释放大量的细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)和白介素-17(interleukin-17, IL-17)等,这些细胞因子在炎症微环境中通过使肿瘤抑制因子沉默、造成细胞DNA的损伤以及上调抗凋亡蛋白基因等促进CAC的发生和发展[9-10]

1.1 TNF-α

TNF-α主要由巨噬细胞产生,是参与细胞生长、分化和凋亡的最重要的促炎细胞因子。既往针对TNF-α的研究表明,TNF-α可抑制肿瘤的发生,但近年来的研究发现TNF-α也能够促进肿瘤的生长、增殖、血管生成、侵袭和转移,在癌症的发生发展中起着至关重要的作用。TNF-α促进肿瘤的发生与核转录因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)的激活有关,NF-κB是炎症程序的中枢激活因子之一,NF-κB促使肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生长,促进肿瘤细胞的侵袭和转移,抑制肿瘤细胞的凋亡[11],通过阻断NF-κB促进肠上皮细胞的凋亡,可使IBD癌变的发生率降低。Bhat AA等[12]研究发现TNF-α还能够通过细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)和类固醇受体辅激活剂(steroid receptor coactivator, Src)的磷酸化来增加紧密连接蛋白1的表达,通过紧密连接蛋白1表达的增加来影响上皮细胞转化,进而促进肿瘤的增殖和转移。

1.2 TGF-β

TGF-β通常由正常细胞或转化的细胞以大分子灭活蛋白的形式分泌,被认为是抑制炎症的重要的细胞因子,当机体遭遇刺激时被激活,通过与细胞膜上的转化生长因子β受体Ⅰ(transforming growth factor β receptor I, TβRI)和转化生长因子β受体Ⅱ(transforming growth factor β receptor Ⅱ, TβRⅡ)结合,将生物信号传导至细胞内,使靶基因的表达受磷酸化Smads蛋白调节,从而发挥生物学效能。TGF-β能够促进上皮细胞增殖和分化,这是其主要的生物学功能,然而在肿瘤发生和发展过程中却有着双重作用。在CAC的初期,TGF-β能够促进细胞凋亡、抑制细胞周期,进而抑制肿瘤增长;然而当进入CAC的晚期,TGF-β就通过诱导上皮间质发生转化来促进肿瘤细胞的增殖、分化、转移等[13]。TGF-β虽然可抑制免疫反应和肿瘤细胞的增殖,但是在某些特定状况下能够促进肿瘤的进展,比如通过抑制肿瘤特异性CD8+T细胞。Oshima H等[14]研究发现TGF-β通过激活基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)促进结直肠癌细胞的增殖和转移。

1.3 IL-6

研究表明,IL-6的高表达与结直肠腺瘤的发生风险增加有关[15]。IL-6与可溶性白介素-6受体(soluble interleukin-6 receptor, sIL-6R)结合形成IL-6-sIL-6R复合体,此复合体是一种主要的致癌转录因子,它可抑制细胞凋亡,而且可通过激活信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)促进肿瘤血管的形成,还可促进肿瘤细胞增生、分化和迁移[16]。有研究显示UC癌变患者中肠道黏膜及血液中IL-6明显高于健康对照组,同时伴随NF-κB的活化和STAT3的激活以及细胞因子信号转导抑制因子3(cytokine signaling 3, SOCS3)水平显著下降。SOCS3是JAK/STAT信号通路重要的抑制信号因子[17],在CAC模型中,敲除SOCS3基因后小鼠肿瘤形成数目增加、肿瘤体积明显增大,推测这可能与IL-6引起NF-κB和STAT3激活有关[18]。还有研究显示IL-6同时下调肿瘤抑癌基因P53,并在结肠上皮细胞中上调癌基因c-myc,参与肿瘤的生长[19]

1.4 IL-17

IL-17由辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)分泌,是体内重要的促炎细胞因子,包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F。其中IL-17A在IBD形成及IBD癌变过程中起着十分重要的作用。许多研究表明,在促进肿瘤生长和血管生成方面,IL-17具有显著作用[20-21]。IL-17通过抑制抗肿瘤免疫反应,对肿瘤的发生、发展发挥重要作用[22-23],可能机制为IL-17激活了Src/PI3K/Akt/NF-κB、MAPK、STAT 3和环氧合酶-2(cyclooxygenase 2,COX-2)通路,这些途径在肿瘤的发生、血管生成和转移中起着重要的作用[24-25]。有研究发现IL-17可通过JNK1/2、ERK1/2信号通路调控下游信号蛋白的表达来发挥促肿瘤的作用[26]。在CAC中,IL-17A的表达升高,并加重疾病的进展[27-28]。由微生物驱动产生的IL-17C支持肠上皮细胞存活,同时促进结肠癌的发生[29]。在APC/MIN模型中,IL-17F的丢失对肠道肿瘤的发生具有重要作用,而致癌剂氧化偶氮甲烷(AOM)/致炎剂葡聚糖硫酸钠(DSS)模型则抑制IBD和CAC[30]。他们还发现IL-17F和IL-17A具有协同作用,能够促进肿瘤的发生。

1.5 IL-1β

白介素-1β(interleukin-1, IL-1β)是一种分泌型糖蛋白,是炎症调控的一种关键细胞因子,在肿瘤血管形成中也起着重要作用[31]。其作用机制可能为IL-1β间接作用于内皮细胞,通过在靶细胞中建立一个促进炎症的程序来促进血管生成[31-32]。在结肠癌血管生成过程中,COX-2在APCmin/+肠致瘤模型中的长期抑制作用导致结肠肿瘤微血管密度和IL-1β表达增加,提示IL-1β与血管生成相关[33]

2 免疫在CAC中的作用

UC的发生与机体的免疫细胞关系紧密,此外,免疫细胞还通过释放活性氮和活性氧造成肠上皮细胞基因突变,又可造成DNA甲基化和结肠癌的发生。但某些研究表明炎症因子及免疫细胞的亚群促进了突变肠道上皮细胞蛋白修饰,导致K-ras、P53、Bcl-2和APC等基因表达量的变化,进而影响细胞凋亡,能够抑制肿瘤。但是当炎症持续存在,形成了炎症的微环境[34],导致免疫监视功能减弱和调节性T细胞减少[35]时可向异型增生甚至肿瘤的方向发展[36]

3 微卫星不稳定在CAC中的作用

微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)发生于CAC的早期阶段,可通过抑制MSI的发生预防CAC[37]。在UC的患者中MSI约占20%~50%,当UC出现癌变时,MSI发生率可达55%,其中高度MSI占36%,而且随着异型增生的程度加深,MSI发生率随之增高。MSI可能与很多因素有关,主要包括TNF-α、IL-6及白介素-8(interleukin-8,IL-8)。研究发现通过使上述炎症因子刺激结直肠癌细胞株,MSI的发生分别提高了1.7倍、1.6倍及1.2倍,提示炎症因子在MSI的发生发展中起到了至关重要的作用[38]

4 染色体不稳在CAC中的作用

与散发性结直肠癌的基因突变相比较,CAC的突变顺序有所不同,在IBD癌变早期,普遍认为P53突变占有重要地位。Kobayashi等[39]研究表明P53可以作为CAC的早期标记物,病变晚期可出现APC突变,使疾病进一步进展[40]。有研究表明,P53缺失率随着不典型增生的进展而逐渐增加,高度不典型增生P53的缺失率将近63%。Wnt/β-catenin通路的研究证实IBD异型增生和癌变的组织中β-链蛋白(β-catenin)的阳性率分别为82.1%和100%,明显高于散发性结直肠癌的46.7%和58.3%[41],为IBD癌变提供了可靠的依据。

5 DNA甲基化在CAC中的作用

DNA甲基化可提高遗传基因突变率,通过沉默抑癌基因、激活促癌基因来参与肿瘤的发生和发展。DNA的甲基化可由TNF-α、IL-6等多种炎症因子介导,但机制尚不确切。研究表明,CAC的DNA甲基化率高于健康对照人群及UC患者[42]。2个癌基因(RUNX3、MINT1基因)和4个衰老相关基因(YOD、P16 exon 1、ESR及EYA4)的甲基化与CAC关系密切[43]。DNA甲基化与某些基因(例如hMLH1和P16等)的高甲基化有所差别,这些基因甲基化发生时间更早,致使微卫星不稳定,从而促进肿瘤的发生[44]

6 氧化应激在CAC中的作用

在CAC发生发展过程中,氧化应激同样发挥着十分重要的作用。机体在受刺激时炎症细胞被激活,产生了活性氮和活性氧(ROS),主要包括:超氧自由基、过氧化氢和羟自由基,引起DNA、RNA合成异常和MSI现象,其中最重要的是P53的突变,导致结直肠癌的产生。一项研究表明一种潜在的结肠癌生物标志物GPRC5A,它通过刺激vanin-1的表达和结肠炎相关癌症的氧化应激促进肿瘤发生[45]

7 微生物群的改变在CAC中的作用

近年来,许多研究发现,在CAC发生发展过程中,肠道微生物群的改变也发挥着作用。在小鼠CAC模型中,当老鼠无菌或者用抗生素治疗时,癌症没有发展[46-47]。研究表明结肠癌患者组与对照组相比,显示出微生物菌群的差异,这表明宿主基因之间有着复杂的相互作用,结肠上皮细胞受体和管腔微生物群创造了一种有利于致癌的环境。与对照组相比,来自结肠癌患者的粪便样本具有更高水平的大肠杆菌、肠球菌和链球菌的消耗,尤其是产生基因毒素的大肠杆菌菌株[48-49]。但是,目前研究仅发现特定的胃肠道微生物与癌症有一定的关系,但是具体的原因和相互影响仍然不清楚,或许胃肠道微生物对肿瘤有着潜在的治疗价值。近期一项研究表明,精确编辑肠道微生物群代谢和组成可以降低CAC小鼠模型中肿瘤发生的风险[50]

综上,CAC可能的发生机制是:长期炎症刺激和微生物群的改变导致炎症因子激活,在炎症因子的介导下,释放出大量炎症介质,炎症介质在炎症微环境中引起基因突变等异常变化导致遗传不稳定,激活一系列异常信号通路,进而导致CAC的发生。随着研究的深入,使CAC发生机制更加明确,对于预防和治疗炎症性肠病相关结直肠癌重要的意义。

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文章信息

王美玲, 朱磊, 刘基巍
WANG Meiling, ZHU Lei, LIU Jiwei
炎症性肠病相关结直肠肿瘤发生机制研究进展
Mechanisms of colorectal cancer associated with inflammatory bowel disease
大连医科大学学报, 2020, 42(3): 270-275.
Journal of Dalian Medical University, 2020, 42(3): 270-275.
通信作者
朱磊, 副教授。E-mail:zhuleiphd@163.com.

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