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   大连医科大学学报  2021, Vol. 43 Issue (2): 101-107, 112      DOI: 10.11724/jdmu.2021.02.02
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Contents            PDF            Abstract             Full text             Fig/Tab
浒苔多糖对非酒精性脂肪肝大鼠脂质代谢及多器官H2S生成的影响
李艺昕1, 赵爱利2, 郭福川2    
1. 福建医科大学 公共卫生学院 实验中心, 福建 福州 350122;
2. 福建医科大学 公共卫生学院 营养与食品卫生学系, 福建 福州 350122
摘要目的 探讨浒苔多糖(EP)对高脂饲料诱导非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠脂质代谢及多器官内源性硫化氢(H2S)生成的影响。方法 50只成年雌性SD大鼠随机分为5组,每组10只。空白对照组(Normal diet+H2O)、EP对照组[Normal diet+200 mg/(kg·bw·d)EP]、模型组(High-fat diet+H2O)、EP干预组[High-fat diet+200 mg/(kg·bw·d)EP]、硫氢化钠组[High-fat diet+56 μmol/(kg·bw·d)NaHS],持续干预35 d。比较各组大鼠体重、肝脏以及血脂、H2S、CSE、CBS的差异。结果 与模型组比较,EP可显著改善NAFLD大鼠肝细胞脂肪变,降低高脂饲料喂养大鼠血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(P < 0.05),升高血清H2S水平(P < 0.05),增加多个脏器中胱硫醚-β-合成酶(CBS)/胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)活性(P < 0.05)。Western blot分析显示,与模型组比较,EP干预后,NAFLD大鼠大脑中CBS和CSE蛋白表达水平、脾脏和肝脏中CBS蛋白表达水平、心脏和肾脏中CSE蛋白表达水平增高(P < 0.05)。结论 EP可能通过促进大鼠多器官生成内源性H2S,改善脂质代谢。
关键词浒苔多糖    硫化氢    胱硫醚-γ-裂解酶    胱硫醚-β-合成酶    非酒精性脂肪肝    
Effects of Enteromorpha polysaccharide on lipid metabolism and H2S production in multiple organs of rats with nonalcoholic fatty liver disease induced by high-fat diet
LI Yixin1, ZHAO Aili2, GUO Fuchuan2    
1. Center of Experiment, School of Public Health, Fujian Medical University, Fuzhou 350122, China;
2. Department of Nutrition and Food Hygiene, School of Public Health, Fujian Medical University, Fuzhou 350122, China
Abstract: Objective To investigate the effects of Enteromorpha polysaccharide (EP) on lipid metabolism and endogenous hydrogen sulfide (H2S) production in multiple organs of rats with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) induced by high-fat diet. Methods Totally, 50 adult female SD rats were randomly divided into 5 groups for 35 days of continuous intervention: Control group (Normal diet+H2O), EP control group [Normal diet+200 mg/(kg·bw·d) EP], Model group (High-fatdiet+H2O), EP intervention group [High-fat diet+200 mg/(kg·bw·d) EP], and NaHS group [High-fat diet+56 μmol /(kg·bw·d) NaHS]. The body weight, liver, blood lipid, H2S, cystathionine-γ-lyase (CSE) and cystathionine-β-synthase (CBS) of rats in each group were compared. Results Compared with the Model group, EP significantly improved hepatocyte steatosis in NAFLD rats, reduced serum total cholesterol (TC), triglyceride (TG) and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) (P < 0.05), and increased serum H2S level and the activities of CBS/CSE (P < 0.05). Western blot analysis revealed that compared with the Model group, EP significantly upregulated the protein expression levels of CBS and CSE in brain, CBS in spleen and liver, and CSE in heart and kidney of NAFLD rats after EP intervention (P < 0.05). Conclusion EP may improve lipid metabolism by promoting endogenous H2S production in multiple organs of rats.
Keywords: Enteromorpha polysaccharide (EP)    hydrogen sulfide (H2S)    cystathionine-β-synthase (CBS)    cystathionine-γ-lyase (CSE)    nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)    

随生活方式和饮食习惯的改变,非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率逐年增加,是慢性肝病的主要病因之一[1],以肝脏中脂肪异常蓄积、肝细胞产生脂肪变为特征[2]。降低血脂水平可以延缓NAFLD的进展。

浒苔(Enteromorpha prolifera,E. prolifera)是一种药食两用的大型经济类海洋绿藻,广泛存在于我国东南部沿海潮间带[3]。研究表明藻类硫酸多糖具有多种生物活性[4]。浒苔多糖(Enteromorpha polysaccharide,EP)是从浒苔中提取得到的一种硫酸多糖,具有抗氧化[5]、降血糖[6]、降血脂[7]等多种功效。

硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)被认为是第三种气体信号分子[8],不仅可预防缺血再灌注损伤和心力衰竭[9],发挥神经保护作用[10],在肝脏生理和病理生理中也起着重要作用[11]。肝脏中甘油三酯(triglyceride,TG)的生成增加和/或清除降低可导致高甘油三酯血症,研究显示,高甘油三酯血症患者的血清H2S水平低于正常对照人群[12]。另有研究报道,NaHS(H2S的供体)干预可显著降低高脂喂养C57BL/6小鼠血清TG水平[13]

在哺乳动物中,内源性H2S主要通过特殊酶催化反应生成[8]:以同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)为底物,在胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE)和胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β- synthase,CBS)的催化作用下,代谢成L-型半胱氨酸和H2S,随后,生成的L-型半胱氨酸在CBS、CSE的催化下进一步代谢生成H2S。

本课题组前期研究中观察到EP可增加H2S生成,降低血清及肝脏TG水平[14],但EP诱导H2S生成的机制仍不明确。本研究通过高脂饲料喂养建立NAFLD大鼠模型,并采用EP进行预防性干预,探讨EP对大鼠肝脏脂质代谢、血清H2S水平以及多器官CBS/CSE酶活性和蛋白的表达的影响。

1 材料和方法 1.1 多糖的分离纯化

采用水萃取-乙醇沉淀法分离提纯出EP[6]。参照林勇[15]采用苯酚-硫酸法测得浒苔多糖的含量为62.66%,硫酸钡比浊法测得浒苔多糖硫酸根含量为16.42%。

1.2 动物实验

雌性SD大鼠(7周龄,体重180~200 g)由福建医科大学实验动物中心提供[许可证号:SCXK(闽)2016-0002]。饲养条件:温度(22±1)℃、湿度(50%~60%)、12 h/12 h昼夜节律。适应性喂养7 d后,将大鼠随机分为5组(n=10):空白对照组(Control group, Normal diet+H2O,ig)、EP对照组(EP control group, Normal diet+EP,ig)、模型组(Model group,High-fat diet+H2O,ig)、EP干预组(EP intervention group, High-fat diet+EP,ig)和硫氢化钠组(NaHS group,High-fat diet+NaHS,ip)。空白对照组、EP对照组喂食正常饲料(Normal diet),另外三组喂食高脂饲料(High-fat diet)。EP干预剂量为200 mg/(kg·bw·d)。NaHS干预剂量为56 μmol/(kg·bw·d)。连续干预35 d,5组大鼠其他常规条件一致。

干预结束后,禁食12 h,麻醉取血,取血清,按试剂盒说明定量测定血脂水平:总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)。将肝脏分离称重,计算肝脏指数(肝重/体重×100%),并分离脑、脾、肾、心、肺等器官,立即用液氮冷冻后保存在-80 ℃冰箱。

1.3 饲料

正常饲料LAD0011(南通特洛菲饲料科技有限公司):小麦粉,玉米粉,次粉,豆粕,玉米蛋白粉,植物油,啤酒,酵母,盐,赖氨酸,蛋氨酸,矿物质预混料,维生素预混料。总热量3.4 kcal/g,热量比为:蛋白质22%,碳水化合物65%,脂肪13%。

高脂饲料TP0800(南通特洛菲饲料科技有限公司):在正常饲料中添加蔗糖、猪油、胆固醇、胆酸钠、酪蛋白、磷酸氢钙、石粉等。总热量5.04 kcal/g,热量比为:蛋白质13%,碳水化合物50%,脂肪37%。

1.4 肝脏组织病理分析

取肝脏,固定24 h,石蜡包埋,切片,苏木精和伊红(HE)染色,显微镜下观察。

1.5 血清H2S水平及脑、肺、肝、心、脾、肾组织CSE/CBS活性测定

血清中的H2S测定:100 μL血清或标准品与100 μL三氯乙酸(10%)混合,室温反应10 min,离心(12 000 g,4 ℃)10 min。取80 μL上清液与60 μL醋酸锌(1%),40 μL N,N-二甲基对苯二胺硫酸盐(20 mmol/L溶于7.2 mol/L HCl)和40 μL FeCl3(30 mmol/L溶于1.2 mol/L HCl)混合,在室温下反应13 min。

组织中CSE/CBS活性测定:在100 mmol/L PBS缓冲液(pH=7.4)中匀浆,离心(12 000 r/min,4 ℃)10 min,取430 μL上清液与20 μL L-半胱氨酸(20 mmol/L)、20 μL 5′-磷酸吡哆醛(2 mmol/L)和30 μL 0.9%氯化钠混合,并在37 ℃水浴中反应35 min。加入250 μL的醋酸锌(1%)和250 μL三氯乙酸(10%)以终止反应,混匀离心(12 000 r/min,4 ℃)10 min,取500 μL上清液,加入133 μL N,N-二甲基对苯二胺硫酸盐和133 μL FeCl3,在室温下反应13 min。

13 min后测量标准品和样品在670 nm处的吸光度。根据NaHS(3.125~200) μmol/L校准曲线计算H2S浓度[16],最终的酶活性[nmol/(min·g)]=1 000×组织中产生H2S浓度(μmol/L)/[组织匀浆蛋白浓度(mg/mL)×35 min]。

1.6 Western Blot检测CBS、CSE蛋白表达水平

冰上制备匀浆,加入5×SDS上样缓冲液,沸水变性,上样,电泳,转膜,封闭,在4 ℃下与一抗(抗CSE/CBS/β-actin)孵育过夜(Proteintech)。与抗小鼠或抗兔IgG抗体(Proteintech)在室温下孵育1 h后,超敏ECL化学发光试剂盒观察免疫反应带。

1.7 统计学方法

所有数据采用IBM SPSS 20.0软件进行统计分析,计量资料用mean±SEM表示。多组间比较采取One-Way ANOVA分析,两两比较采用LSD检验,P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 EP对高脂饲料喂养大鼠体重的影响

各组大鼠初始体重无显著差异,高脂饲料喂养5周后,模型组大鼠体重显著高于空白对照组(P < 0.05)。高脂饲料喂养大鼠各组间体重无显著差异(P>0.05)。见图 1。此外,各组大鼠的摄食量无显著差异。

图 1 EP对高脂饲料喂养大鼠体重的影响 Fig 1 Effects of EP on body weight gain of the rats fed with high-fat diet
2.2 EP对高脂饮食大鼠肝脏的影响

高脂饲料喂养可使大鼠肝脏体积增大并出现脂肪变性,肝脏颜色由深棕色变为棕黄色(图 2A)。正常饲料喂养的两组大鼠,肝脏组织结构清晰完整,肝小叶结构正常,肝细胞形态完整。而模型组大鼠的肝组织结构被破坏,肝小叶结构不清晰,肝细胞体积明显变大呈气球样变,胞核固缩且数量明显减少,空泡变多,周围部分区域有炎症细胞浸润。EP和NaHS干预后肝小叶结构及肝细胞形态趋于正常,体积增大但形态仍较完整,脂肪变性细胞数量减少,有轻微的炎性细胞浸润(图 2B)。

A:干预期结束后肝脏大体外观比较;B:大鼠肝脏HE染色结果(×400),箭头示脂肪空泡 图 2 EP对高脂饲料喂养大鼠肝的影响 Fig 2 Effects of EP on livers of the rats fed with high-fat diet

正常饮食的两组大鼠肝脏系数无显著差异(P>0.05);高脂饮食的三组大鼠肝脏系数显著高于正常饮食的两组(P < 0.05);而同样喂食高脂饲料的三组大鼠,EP和NaHS干预后,肝脏系数显著低于模型组(P < 0.05)。见表 1

表 1 各组大鼠干预期结束后的肝脏系数比较 Tab 1 Contrast of liver coefficient of rats in each group after intervention[(mean±SEM, n=10, g/(100 g·bw)]
指标正常饲料高脂饲料
空白对照组EP对照组模型组EP干预组NaHS组
肝脏系数3.320±0.093.153±0.082)5.625±0.081)4.911±0.121)2)5.130±0.111)2)
1)与空白对照组比较,P < 0.05;2)与模型组比较,P < 0.05
2.3 EP对高脂饲料喂养大鼠血清TC、TG、LDL-C水平的影响

高脂饲料喂养大鼠的TG、TC和LDL-C显著高于空白对照组(P < 0.05)。与模型组比较,EP和NaHS干预可显著降低血清TG、TC和LDL-C水平(P < 0.05)。见图 3

A:大鼠血清TG浓度水平;B:大鼠血清TC浓度水平;C:大鼠血清LDL-C浓度水平;D:大鼠血清HDL-C浓度水平。a:与Control组比较,P < 0.05;b:与模型组比较,P < 0.05 图 3 EP干预对大鼠血清TG、TC、LDL-C和HDL-C水平的影响 Fig 3 Effects of EP on TG, TC, LDL-C and HDL-C in the serum of the rats in each group
2.4 EP对H2S水平和肝、心、脑、肾、脾CSE/CBS酶活性的影响

正常饲料喂养的两组大鼠中,与空白对照组比较,EP对照组血清H2S水平无显著改变,但在高脂饲料喂养的三组大鼠中,EP和NaHS干预后血清H2S水平显著高于模型组(P < 0.05)。模型组大鼠肝、心、脑的CBS/CES酶活性显著低于空白对照组(P < 0.05),EP和NaHS干预后CBS/CES活性升高(P < 0.05)。不论是正常饮食还是高脂饮食,EP均能提高肾、脾的CBS/CES活性(P < 0.05)。肺组织中CBS/CES活性低于检测限值(< 3.125 μmol/L)。见图 4

A:大鼠血清H2S浓度水平比较;B:大鼠肝脏CSE/CBS酶活性比较;C:大鼠心脏CSE/CBS酶活性比较;D:大鼠大脑CSE/CBS酶活性比较;E:大鼠肾脏CSE/CBS酶活性比较;F:大鼠脾脏CSE/CBS酶活性比较。a:与Control组比较,P < 0.05;b:与Model组比较,P < 0.05;c:与高脂饲料喂养的EP干预组比较,P < 0.05 图 4 EP对大鼠血清H2S浓度及各脏器CSE、CBS酶活性的影响 Fig 4 Effects of EP on H2S level in the serum and CSE/CBS activity in liver, heart, brain, kidney and spleen

将高脂饮食的三组大鼠血清H2S水平与脂质指标进行相关性分析,结果如表 2,高脂饮食喂养大鼠血清H2S水平与血清TC、TG、LDL-C水平呈负相关关系,与HDL-C水平呈正相关关系(P < 0.05)。

表 2 高脂饮食喂养大鼠血清H2S水平与脂质指标的相关性分析 Tab 2 Correlation between serum H2S level and lipid index in the rats fed with high-fat diet
指标H2S
rP
TC-0.5780.002
TG-0.5470.003
LDL-C-0.703<0.001
HDL-C0.669<0.001
2.5 EP对各器官CBS、CSE蛋白表达的影响

图 5所示,与模型组相比,EP干预组大鼠脑内CBS和CSE蛋白表达均显著增加(P < 0.05)。在脾脏和肝脏,EP显著增加高脂饮食喂养大鼠CBS蛋白的表达(P < 0.05),但对CSE的表达无明显影响(P>0.05)。在心脏和肾脏,EP显著增加高脂饮食喂养大鼠CSE蛋白的表达(P < 0.05),而对CBS的表达无显著影响(P>0.05)。

A:大鼠脑组织CBS、CSE蛋白表达;B:大鼠肝脏组织CBS、CSE蛋白表达;C:大鼠脾脏组织CBS、CSE蛋白表达;D:大鼠心脏组织CBS、CSE蛋白表达;E:大鼠肾脏组织CBS、CSE蛋白表达。a:与Control组比较,P < 0.05;b:与Model组比较,P < 0.05 图 5 EP对大鼠各脏器CSE、CBS蛋白表达的影响 Fig 5 Effects of EP on CSE and CBS protein expression in liver, heart, brain, kidney and spleen
3 讨论

本实验采用高脂饲料喂养成年雌性SD大鼠35 d建立NAFLD模型,模型组肝重、肝脏指数、肝脏病理切片、血脂等指标的变化,均提示造模成功。EP干预可降低高脂饲料喂养的大鼠的血清TC、TG、LDL-C水平,减少肝细胞脂肪变性。由此可见,EP可以改善NAFLD大鼠体内的脂质代谢,但对正常饮食大鼠脂质代谢无明显影响。

相关性分析结果显示,高脂饲料喂养的三组大鼠血清H2S水平与血清TC、TG以及LDL-C水平呈负相关关系,由此推测EP改善NAFLD大鼠的脂质代谢的作用可能与其调节血清H2S含量有关。H2S是一种重要的内源性血管舒张因子,有研究表明,H2S可通过抗炎、抗氧化和抗纤维化[17]等作用,延缓大鼠肝纤维化并抑制肝脏脂代谢紊乱。有研究报道,NAFLD大鼠内源性H2S形成受损,H2S治疗可能通过减轻氧化应激和抑制炎症来延缓NAFLD的发生发展[18]。在本研究中,NaHS作为外源性H2S供体,能够升高NAFLD大鼠体内H2S浓度,而EP干预后H2S浓度变化与NaHS干预后结果一致,提示其可能作为H2S供体促进H2S的生成。

哺乳动物体内,CSE主要存在于心血管系统、肝脏和肾脏[19]中,而CBS则主要存在于中枢神经系统或神经元中,在大脑的海马体和小脑中高度表达[20]。本研究观察到大鼠脑、脾、肝、肾和心脏均有CSE和CBS的表达。但在不同脏器中,其活性不同,在肺中其活性低于检测限。在高脂饲料喂养的三组大鼠中,EP及NaHS干预后,各脏器CSE/CBS酶活性较模型组显著升高。说明EP对NAFLD大鼠体内CSE/CBS酶的活性有保护和促进的作用。此外,在EP干预后,NAFLD大鼠脑内CBS和CSE的蛋白表达显著增加;在脾脏和肝脏,EP主要影响CBS蛋白表达;在心脏和肾脏中,EP则主要影响CSE蛋白的表达。这些结果表明EP对NAFLD大鼠不同脏器组织CBS、CSE表达的影响不同。提示EP可能通过影响CSE、CBS蛋白的表达,促使内源性H2S含量升高。但在正常饮食大鼠体内各脏器中,EP对CSE、CBS的表达均无显著影响。

同型半胱氨酸(Hcy)是产生H2S的底物。动物研究表明,缺乏CSE或CBS会导致血清中Hcy水平升高或高同型半胱氨酸血症[21]。本课题组前期研究结果显示,EP可增加高脂饮食大鼠的血清L-半胱氨酸水平,而CSE活性抑制剂则可抑制EP引起的H2S升高,并显著增加EP干预组大鼠的血清Hcy水平。肝脏是Hcy代谢的关键器官,可调节血浆Hcy水平[22]。本研究结果显示,EP可上调肝脏CBS蛋白表达和CBS活性,表明EP可能具有预防高同型半胱氨酸血症的作用。

综上所述,EP可能通过上调NAFLD大鼠多个器官CBS/CSE蛋白表达,提高CBS/CSE酶活性,从而提高血清H2S水平,改善NAFLD大鼠脂质代谢。此外,H2S还具有其他多种生物学效应,本研究结果为EP的其他生物活性效应研究提供了新的线索。

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李艺昕, 赵爱利, 郭福川
LI Yixin, ZHAO Aili, GUO Fuchuan
浒苔多糖对非酒精性脂肪肝大鼠脂质代谢及多器官H2S生成的影响
Effects of Enteromorpha polysaccharide on lipid metabolism and H2S production in multiple organs of rats with nonalcoholic fatty liver disease induced by high-fat diet
大连医科大学学报, 2021, 43(2): 101-107, 112.
Journal of Dalian Medical University, 2021, 43(2): 101-107, 112.
通信作者
郭福川, 副教授。E-mail: guo2016fuchuan@163.com.
基金项目
福建省自然科学基金面上项目(2018J01824);福建医科大学高层次人才科研启动经费(XRCZX2017002)

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