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   大连医科大学学报  2022, Vol. 44 Issue (1): 1-8      DOI: 10.11724/jdmu.2022.01.01
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血管内皮生长因子信号通路抑制剂相关高血压研究进展
董志超, 吕海辰    
大连医科大学附属第一医院 心内科, 辽宁 大连 116011
摘要:抗肿瘤治疗领域的不断进步, 使得肿瘤患者得以长期生存, 但其诱导的心血管并发症也愈发突出。高血压是血管内皮生长因子信号通路抑制剂最常见的副反应, 由此引发严重的心血管并发症, 对肿瘤患者的预后影响巨大。然而, 现有指南对此类高血压的机制、发病特点、管理及治疗阐述甚少。本文系统地回顾了血管内皮生长因子信号通路抑制剂相关高血压的文献, 供临床医师参考。
关键词高血压    肿瘤    血管内皮生长因子信号通路抑制剂    
Progress of research on hypertension related to inhibitors of vascular endothelial growth factor signaling pathway
DONG Zhichao, LYU Haichen    
Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, China
Abstract: With the development of anti-cancer therapy, life span of cancer patients has been extending. Cardiovascular complications related to anti-cancer therapy become an important health threat to cancer survivors. As the most common side effect of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling pathway inhibitors, hypertension often leads to severe cardiovascular events, which affect the prognosis and quality of life of cancer patients seriously. However, the mechanism, pathogenesis, management and treatment of VEGF inhibitor related hypertension are mentioned rarely in current guidelines. In order to recognize the special type of hypertension more deeply, literatures were comprehended in this article.
Keywords: hypertension    cancer    vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitor    

血管内皮生长因子信号通路(vascular endothelial growth factor signaling pathway, VSP)在维持血管功能,血管新生和发育过程中起到非常重要的作用。VSP的失调在肿瘤进展中十分重要,通过靶向VSP抑制血管生成颠覆了传统肿瘤的治疗方法。然而,随着使用范围的扩大,VSP抑制剂(VSP inhibitor, VSPi)导致的临床相关毒性也逐渐浮现,尤其是高血压[1]。几乎所有VSPi的临床试验均报告高血压为不良反应,部分患者可能需要减量甚至停用药物,从而影响抗肿瘤疗效[2]。本文总结了VSP的血管生物学功能,并讨论VSPi引起高血压的分子机制的新见解及其治疗展望。

1 VSP功能及抑制剂

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是维持血管功能的重要调节因子,由缺氧诱导因子1α、生长因子、活性氧及炎性因子等诱导表达增加。人VEGF主要分为5种:VEGF-A, B, C, D和胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF)。与3种酪氨酸激酶家族受体作用:VEGF-A和VEGF-B结合VEGFR 1,VEGF-A结合VEGFR 2,VEGF-C和VEGF-D结合VEGFR 2和VEGFR 3[3],PLGF主要与VEGFR 1相互作用。VEGFR存在于多种细胞类型中,通过多种介质转导细胞内信号,各种VEGF与相应受体结合发挥不同生理学功能,例如在血管生成中起作用的是VEGFR 1和VEGFR 2,其中VEGFR 2占主导。VEGFR 3主要诱导淋巴管新生。因此,VEGF在维持血管稳态,促进血管、淋巴管新生方面具有非常重要的作用[4]

肿瘤血管生成高度依赖于肿瘤细胞产生的VEGF,目前已经发现多种肿瘤实质中VEGF-A高表达,并且其高表达可能与肿瘤患者的预后不良相关。VEGF-B和PLGF也在肿瘤血管生成中起作用, VEGF-B在一些恶性组织中表达增加,并且与不良预后和肿瘤微血管密度增加有关[5]。目前,有多种策略用于抑制VSP信号通路,广义地讲,这些可以是VEGF-A/VEGFR 2轴的特异性拮抗剂,或者是有抗VEGFR活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。阻断VEGF-A是VSP抑制剂的早期策略,代表药为贝伐单抗。另一类药物是VEGF的可溶性诱饵受体,通过模拟VEGFR 1和VEGFR 2的胞外结构域与游离的VEGF结合从而抑制VEGF-A,VEGF-B和PLGF的作用,代表药为阿柏西普(Aflibercept);此外,还有一类是VEGFR 2的特异性抗体,代表药为雷莫芦单抗(Ramucirumab)。多靶点激酶抑制剂种类众多(阿帕替尼,舒尼替尼等),可靶向多个酪氨酸激酶受体,因此具有更广泛的适应证,缺点是潜在脱靶效应[6]。目前VSPi越来越多地用于晚期实体瘤的治疗,已经逐步替代传统化疗方案,发展成新的一线治疗方案。

2 VSPi与高血压

在生理条件下,99%的内皮细胞是静止的,理论上抗血管生成治疗期间的不良反应预计很小。但小鼠的基因敲除研究发现VEGF-VEGFR通路对于内皮细胞生存至关重要[7],既往研究发现,VSPi与多种心血管疾病的发病率增加有关,包括高血压,心功能不全和血栓栓塞等[8]。其中高血压最为常见,绝大多数使用VSPi抗肿瘤治疗的患者平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)存在升高的现象,动态血压监测显示,VSPi诱导的血压在治疗开始后数小时内迅速升高,同时伴有昼夜节律的消失,停药后血压可逐渐降至基线水平。在一项索拉非尼的临床研究中患者使用动态血压监测,到第6天时,93%的患者血压升高,而且大部分在治疗的初始24小时内即出现显著的血压升高[9]。且高血压的发展是剂量依赖性的,当联合应用VSPi时,发生率接近或达到100%。由此造成的血压控制不佳可导致威胁生命的不良事件如卒中、冠心病等发生率增加,这有可能造成抗肿瘤治疗的中断。结合既往的研究发现基础高血压、吸烟、老年(≥65岁)和超重(BMI≥25 kg/m2)是VSPi诱导的高血压发生的重要危险因素[10]。不同种类药物高血压发生率各不相同,贝伐单抗、阿柏西普和TKI诱发高血压的总体发生率为20%~91%,其中高级别(3或4级)高血压甚至高血压危象的发生率达到了6%~58%[6]。不良事件通用术语标准(CTCAE)3.0版本中指出:当血压高于150/100 mmHg或舒张压增加超过20 mmHg时,诊断为高血压。这个阈值高于高血压治疗指南[收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg][11],而新的CTCAT 4.0(2009年发布)及5.0版本(2017年发布)均做了相应的修正,更接近ESC高血压指南,鉴于这种差异,在2009年之前开始的老年肿瘤学试验中高血压的发病率可能被低估。此外,难治性高血压或存在心血管疾病史的患者未纳入或较少纳入也是造成发生率被低估的原因。

3 高血压是否是VSPi抗肿瘤有效的标志

VSPi引起的血压升高似乎是一种机制依赖性的靶毒性,基础研究发现血压升高的幅度与VEGFR 2被阻断的程度呈正相关[12],因此血压升高可能预示着较好的抗肿瘤反应和预后。这一理念在肿瘤学界得到了相当大的关注,甚至可作为优化治疗剂量的手段。贝伐单抗结肠癌患者队列中,根据CTCAE 3.0版本定义,发展为2~3级高血压的患者无进展生存期更长且实体瘤反应评估为部分缓解的比例更高。此外,多项研究和荟萃分析也发现应用贝伐单抗、舒尼替尼后出现血压升高的患者具有较长的总生存期、无进展生存期[13-14]。最后,来自阿昔替尼在转移性肾癌,非小细胞肺癌,黑色素瘤等5项Ⅱ期多中心试验的综合数据显示,发展为高血压者死亡风险总体降低33%,以及更好的客观反应率、无进展生存时间[15]。这些发现支持这样的观点,即抗肿瘤反应和高血压发生的机制可能是相同的。然而,并不是所有的研究均证实高血压与临床获益的一致性[16-17]。此外,VSPi相关高血压及与预后的关系也受VEGF基因型和患者个体差异的影响[18],但还需要进行大样本前瞻性研究来证实高血压的发展与抗血管生成治疗期间的抗肿瘤反应之间的关联。

4 VSPi诱导高血压的机制

VSPi诱导的高血压可能是多机制、多因素综合作用的结果,其中血管舒张和收缩失衡在这其中占据重要作用,以下重点介绍一氧化氮(NO)信号和内皮素系统在VSPi相关高血压中的作用机制,并简要列举其他相关机制。

4.1 NO信号通路的抑制

VEGF可通过调节血管扩张介质——NO来发挥其作用,VEGF与VEGFR 2结合后受体发生磷酸化,一方面可通过PI3K/Akt增加细胞内钙,激活钙调蛋白,激活内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)活性,另一方面也可通过下游非钙依赖性的刺激增加eNOS活性[9]。而VSPi可抑制上述过程。Facemire等[19]报道,给予小鼠抗VEGFR 2抗体治疗后伴有血压升高、eNOS蛋白减少,而eNOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯可消除两组之间的血压差异,因此该研究一定程度上确定了eNOS在VSPi引起高血压中的作用。接受VSPi(包括贝伐单抗和TKIs)的肿瘤患者尿液中NO的主要下游第二信使环鸟苷酸单磷酸盐减少,并伴有尿硝酸盐减少的趋势,在停药1周后恢复至正常。国内学者在动物实验中也发现阿柏西普可显著抑制血清中NO水平,并且在细胞实验中发现阿柏西普可显著抑制eNOS合成底物左旋精氨酸的跨膜转运[20]。eNOS活性减低所带来的NO合成减少可造成内皮依赖性血管舒张功能障碍,贝伐单抗、替拉替尼治疗后微血管对血流(内皮依赖性)和硝酸甘油(非内皮依赖性)介导的舒张反应均受损,这两项研究中,治疗期间患者血压均出现升高。此外,NO还可通过调节肾小球动脉压力来调节钠的平衡,同时还参与球-管反馈及肾脏血流、肾小球滤过[21],因此,VSPi导致的NO合成减少会影响钠的代谢平衡,进而会导致血压的升高。除NO外,VEGF也可通过激活磷脂酶A2活性使环前列腺素(prostaglandin I2,PGI2)的生成增加,其在血管舒张中也起到一定作用[22]

4.2 内皮素(endothelin,ET)系统激活

越来越多的研究数据表明,VSPi可能通过ET系统增强血管张力而导致高血压[23]。舒尼替尼治疗的肾细胞癌或胃肠道间质瘤患者及瑞戈非尼治疗的胃肠道间质瘤患者,血液中ET-1水平升高,并且与血压的变化趋势一致[24-25]。有关ET系统因果作用更令人信服的证据来自大鼠研究,其中舒尼替尼增加血浆和尿中ET-1水平,并引起血压升高,而使用内皮素受体非特异性拮抗剂马西替坦可以预防血压升高。在一项大鼠研究中,可溶性血管内皮生长因子受体-1可通过阻断VEGF-VEGFR信号通路,引起血压升高,同时组织的preproET mRNA水平较对照组显著升高。此外,在体外实验中还发现,较低浓度的NO可抑制培养的内皮细胞中ET-1的表达和分泌[26-27]。因此,VSPi通过减少NO而增加ET-1水平,引起血管收缩、血压升高。但VSPi增加ET-1的确切机制仍尚不明确,其机制可能为NO水平的降低,促进内皮细胞preproET-1 mRNA的合成,并且减低了对内皮素转化酶的抑制作用,最终导致ET-1合成增多[28]。在舒尼替尼诱导的大鼠高血压模型中[MAP增加:(31.6±0.9) mmHg],给予内皮素ETA和ETB受体拮抗剂马西替坦能一定程度降低血压[MAP增加:(12.3±1.5) mmHg]。而另一项研究中波生坦对西地尼布诱导的高血压无抑制作用,因此需要更多的研究来更好地了解VSPi增强ET表达和作用的机制。

4.3 NO与ET系统的联系

NO和ET-1是内皮生成的血管张力调节因子,在调节血管稳态中起重要作用,生理条件下,内皮细胞合成NO后可激活可溶性鸟苷酸环化酶导致血管舒张。ET-1则作用于平滑肌细胞导致血管收缩。NO和ET-1之间存在复杂相互作用:NO可以在转录水平抑制ET-1合成,此外NO还可抑制内皮素转化酶-1(endothelin converting enzyme-1,ECE-1)的合成,从而减少无功能前体bigET-1向有功能的ET-1转化[29]。在内皮细胞实验中证实补充NO合成底物左旋精氨酸可抑制ECE-1的释放,最终减少ET-1的合成。而在动物实验中,eNOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)不仅可上调preproET-1 mRNA水平,还能促进ECE-1的合成,最终引起ET-1水平增高[20]。Murphy SR等[30]研究发现外源性补充eNOS的底物左旋精氨酸可逆转VSP阻断引起的上述改变。

VSPi还可抑制eNOS的丝氨酸1 177活性位点,导致NO合成减少,与L-NAME作用类似。动物实验证实,L-NAME可消除不同剂量VSPi诱导的血压升高的差异,因此VSPi对eNOS的抑制作用可能在高血压的发生发展中占据非常重要的地位。在动物实验中通过补充左旋精氨酸可逆转VSPi引起的高血压[20],同样在临床研究中发现硝酸酯类药物可有效逆转VSPi导致的难治性高血压,其机制可能是外源性补充了NO。Bourque SL等[31]在动物实验中证实NOS阻断引起的高血压可被低浓度的NO供体硝酸甘油或硝普钠逆转,这种现象被称之为“超敏反应”,可能的机制是补充的NO抑制了ET-1的信号通路。

4.4 氧化应激理论

既往研究结果表明,氧化应激与高血压存在因果联系,至少在动物模型中是这样。但在临床研究中目前依然无确定的证据表明氧化应激是人类高血压的直接原因[32]。VSPi应用后,氧化应激可能参与高血压的发展,VSP可调节抗氧化系统的表达和活性,包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和核因子红细胞2-相关因子2(Nrf-2)。VEGF除了通过增强eNOS作用诱导血管舒张外,还可通过激活Nox产生H2O2和抑制抗氧化系统影响血管舒张。Neves KB等[33]证实,瓦他拉尼可使Nrf-2、SOD等抗氧化应激系统表达下调,而NOX1、4表达增加,进而增加超氧阴离子(O2·-)等ROS的产生,导致过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)生成增多、NO合成减少、血管舒张功能障碍等,最终血压升高。

在大鼠和猪的实验中均证实舒尼替尼可增加其体内脂质过氧化产物-硫代巴比妥酸的生成,提示其可加重氧化应激,但给予超氧化物歧化酶模拟物tempol或N-乙酰半胱氨酸和N-巯基丙酰甘氨酸等抗氧化剂仅一定程度减轻了舒尼替尼诱导的平均动脉压的升高[34]。因此氧化应激在VSPi相关高血压的发生发展,尤其是长期发展中起到一定的作用。

4.5 肾脏损伤

VEGF对维持正常的肾脏功能至关重要,VEGF的过表达和表达不足都可能破坏肾小球功能。VSPi可导致肾病蛋白(nephrin)表达下调,最终引起足细胞损伤和蛋白尿。VSPi治疗后诱发蛋白尿和肾功能不全的患者中,肾脏活检显示73%的患者肾脏发生血栓性微血管病变,27%的患者发生局灶节段性肾小球硬化,血栓性微血管病变与VSPi治疗有较大的相关性,并且高盐摄入会加剧VSPi相关肾小球损伤的严重程度[35]。贝伐单抗治疗的患者蛋白尿的总体发生率为23%~38%,而肾细胞癌患者发生率高达64%。目前认为肾脏损伤所造成的蛋白尿及水钠潴留参与了VSPi相关高血压的发生。

4.6 肾素血管紧张素(RAAS)及交感神经系统

RAAS及交感神经系统在VSPi诱导的高血压中作用是有限的。目前包括西地尼布、索拉非尼、舒尼替尼、阿柏西普等在内的基础、临床研究中并未发现VSP阻断对RAAS及交感神经系统有升高血压的影响[20]

4.7 微血管密度减低

微血管数量减少可能是VSPi相关高血压的另一个潜在机制,临床前研究发现,30%的气管黏膜毛细血管网在VSPi治疗21天后退化,并且在治疗中断后逆转[36]。在临床研究中,贝伐单抗给药后6个月患者手指毛细血管密度减少了10%,合并血压升高、内皮功能障碍[37]。另一项小型临床研究中,18例晚期实体肿瘤患者使用替拉替尼治疗5周后,内唇黏膜表面的毛细血管密度降低了20%[38]。然而,毛细血管密度减低的时程与VSPi治疗数小时后血压快速上升不相符[39]。因此,上述变化可能是一种功能性现象,可能是由于急性、强烈的血管收缩引起的。微血管结构性稀疏可能在长时间的VSPi治疗期间参与高血压的形成,但应该强调的是,即使血管阻力相对较小的增加,也需要较大范围的微血管数量减少[40],正如Kappers等[34]基于仓鼠面颊微循环的数学模型研究所示42%的四阶小动脉循环障碍仅增加该血管床阻力5%。此外,高血压本身也可能导致微血管数量的稀少[41]。此外,通过脉搏传导速度证实,舒尼替尼、索拉菲尼均可降低大动脉的血管顺应性,但目前微血管密度减低、大血管顺应性下降对VSPi导致血压升高的确切贡献还未知,因为它们可能既是高血压的原因又是结果。

4.8 盐敏感性增加

VSPi诱发的高血压是盐敏感性的,伴随着压力-尿钠排泄曲线右移、皮肤中盐缓冲受损,高盐饮食会进一步加重高血压[21]。NO是肾血流动力学、肾小管钠重吸收、肾小球反馈压力性尿钠排泄的重要调节因子[42],近端肾小管细胞中NO生成减少、影响到血管扩张进而可能会影响盐敏感性,此外淋巴管生成的损害(大多数VSPi的一个特征)也可能是VSPi导致盐敏感性高血压的基础。

5 VSPi诱导高血压的治疗及展望

VSPi相关高血压治疗的理想目标是在确保不中断、不影响抗癌药物治疗效果的基础上,尽量减少高血压相关风险。目前为止,对于如何处理VSPi诱发的高血压还无相关指南出台。结合美国国家肿瘤研究所和近期的相关研究,VSPi相关高血压管理建议如下[35, 43]:(1)肿瘤和心血管疾病有共同危险因素,在应用此类药物之前需评估潜在心血管并发症的风险;(2)肿瘤合并高血压患者,若已合并高危心血管风险者,在应用此类药物前应积极控制;(3)首次应用VSPi药物治疗的患者应监测血压;(4)如出现高血压应积极控制避免治疗中断;(5)降压药物应用的时长应结合降压药物半衰期,及时调整。基于高血压指南,血压应控制在140/90 mmHg以下,如果合并糖尿病、慢性肾脏病血压目标值应在130/90 mmHg以下。

VSPi诱导的高血压通常是可控、可治疗的,常见的高血压药物均可用,包括钙离子通道阻滞剂(CCB),肾素血管紧张素系统抑制剂(ARB/ACEI),β/α阻滞剂和利尿剂。目前,没有循证医学证据支持某一种降压药物为优选,主要根据患者的合并症选择特定的抗高血压药。VSPi引起肾小球肾病蛋白减少是发生蛋白尿重要机制[44],而ARB或ACEI可诱导肾病蛋白的再表达[45],并改善血管内皮功能和微循环密度[46],此外ACEI/ARB还具有一定抑制血管新生和抗肿瘤作用,并可一定程度延长肺癌、肾癌等肿瘤患者的生存期[47-48],鉴于ACEI/ARB的多效性,ACEI/ARB是治疗VSPi相关高血压的良好选择,特别当蛋白尿是VSPi常见副作用的情况下或需要2种及以上药物时。

二氢吡啶类CCB,例如氨氯地平等,能有效的控制VSPi引起的血压升高[49-50],降压效果优于ACEI[51],适用于中高度血压升高。但非二氢砒啶类CCB如维拉帕米、地尔硫卓可抑制细胞色素P450的活性,影响VSPi的血药浓度,应避免使用[52]。二氢吡啶类CCB硝苯地平因其有诱导VEGF分泌的作用[53],因此在缺乏临床研究的情况下,氨氯地平和非洛地平是优选的CCB。

β受阻滞剂也可用于VSPi相关高血压的治疗,兼有α1受体和β受体双重阻滞作用的卡维地洛、阿罗洛尔也可作为备选药物,奈比洛尔是第三代β受体阻滞剂,除阻断β1受体外还具有额外的扩血管、抗氧化应激、改善内皮功能等作用[54],但此药是否会影响VSPi的抗肿瘤作用需进一步证实。

VSPi相关高血压的发病机理是靶向VEGF-VEGFR信号通路的靶毒性,目前认为机制依赖的NO和内皮素系统的失衡占据非常主要的作用,虽然外源性补充NO(主要是硝酸酯类药物)可以显著降压[55-56]。但NO是肿瘤细胞和滋养血管生长所必需的信号分子,外源性补充NO是否对VSPi的抗肿瘤作用产生影响还需要进一步的研究[57]。此外也有研究证实VSPi可导致循环ET-1水平增多,而应用内皮素受体拮抗剂显示出比较好的抗高血压效果[55],但并不是所有的研究均证实有效[25, 58]。目前的研究倾向于在VSPi诱导的高血压早期,内皮素受体拮抗剂可能有效,但中后期可能无效,因此还有待进一步研究。

综上,对于VSPi相关高血压,心血管和肿瘤科医师要充分了解其机制、特点及特殊性。在治疗前充分评估潜在心血管并发症的风险,治疗中密切监测血压,及时启动降压药物治疗,注意监测以便及时增加、减少或停用降压药物,严控抗癌药物的心血管风险。

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文章信息

董志超, 吕海辰
DONG Zhichao, LYU Haichen
血管内皮生长因子信号通路抑制剂相关高血压研究进展
Progress of research on hypertension related to inhibitors of vascular endothelial growth factor signaling pathway
大连医科大学学报, 2022, 44(1): 1-8.
Journal of Dalian Medical University, 2022, 44(1): 1-8.
通信作者
吕海辰,副主任医师。研究方向:冠心病介入治疗,肿瘤心脏病,血栓性疾病。E-mail: haichenlv@163.com.
基金项目
国家自然科学基金面上项目(82170252);国家自然科学基金青年项目(81700245);辽宁省自然科学基金面上项目(2019-MS-081)

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