2022, Vol. 44
2. 大连医科大学附属第一医院 妇产科, 辽宁 大连 116011
2. Department of Obstetrics and Gynecology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, China
抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)是一种非炎症性自身免疫病，以动、静脉血栓形成，病态妊娠和血小板减少等症状为临床表现，同时血清中存在抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, aPL)，aPL可以介导血管内皮抗凝功能障碍以及补体激活调控机制失调，从而导致易栓倾向[1]。抗磷脂综合征孕妇的围产期不良结局发生率很高，早期应用阿司匹林和低分子肝素联合治疗可改善妊娠结局[2]，提高活产率。有学者认为aPL多重阳性活产率比单阳明显降低，而先兆子痫、宫内生长受限、死胎的风险增加[3]。也有研究表明aPL三重阳性与单独狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LA)阳性相比，并不能更好地预测不良妊娠结局[4]。本研究收集2017年1月1日至2019年12月31日于大连医科大学附属第一医院收治的61例妊娠合并抗磷脂综合征孕妇的临床资料，分析影响妊娠结局的危险因素，为孕期合理规范治疗及管理提供临床依据，以降低不良妊娠结局。
1 资料与方法 1.1 观察对象收集2017年1月1日至2019年12月31日于大连医科大学附属第一医院终止妊娠的74例抗磷脂综合征孕妇资料，排除双胎妊娠2例，宫颈机能不全3例，孕早期(＜12周)稽留流产3例，临床资料不完整5例。将余61例孕妇作为观察对象，年龄23~42岁，平均(31.75±3.63)岁，孕次1~6次，中位孕次3次，产次0~3次，中位产次1次，均为单胎妊娠。本研究遵循的程序符合大连医科大学附属第一医院伦理审查委员会制定的伦理学标准，得到该委员会批准。
1.2 观察指标及分组查阅病例，收集所有观察对象的临床资料，包括孕妇一般情况(年龄、BMI、孕次、产次、既往不良孕娩史)、实验室检测指标[LA、抗心磷脂抗体(anticardiolipin，aCL)和aβ2糖蛋白Ⅰ(anti-β2 glycoprotein-Ⅰ，aβ2GPⅠ)抗体]、用药情况、分娩情况(分娩孕周、新生儿体重)，母儿并发症[子痫前期重度、胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)、胎儿丢失]等情况。根据有无不良妊娠结局(合并胎儿丢失/子痫前期重度/FGR/孕34周之前分娩)将孕妇分为不良结局组(30例)和无不良结局组(31例)。
1.3 实验室检测抗磷脂抗体检测方法：采用化学发光法检测aCL、aβ2GPⅠ，≥20 CU为阳性，≥40 CU为中、高滴度阳性；采用蛇毒试验检测狼疮初筛/狼疮确认(LA1/LA2)，LA=LA1/LA2=0.8~1.2，1.2≤LA＜1.5为弱阳性，1.5≤LA＜2.0为中度阳性，LA≥2.0为强阳性。
1.4 诊断标准 1.4.1 抗磷脂综合征的诊断标准典型抗磷脂综合征必须具备1项临床标准和1项实验室标准：临床标准包括血管栓塞及病态妊娠，血管栓塞指任何器官或组织发生1次以上的动、静脉或小血管血栓，病态妊娠包括发生1次以上≥10周不可解释的形态学正常的死胎，或在妊娠34周之前因严重的子痫或先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致的1次以上的形态学正常的新生儿早产，或在妊娠10周以前发生3次以上的不可解释的自发性流产，必须排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常；实验室指标包括血浆中出现LA，或血清中检测到中-高滴度的IgG/IgM类aCL或aβ2GPⅠ抗体，至少2次，间隔至少12周[5]。
不典型抗磷脂综合征(非标准产科抗磷脂综合征)诊断需满足1条非标准临床表现及满足国际标准的实验室指标或满足国际标准的临床表现及1条非标准的实验室表现；临床标准包括2次不明原因的流产、3次不连续的流产、孕晚期的子痫前期、胎盘早剥、晚期早产(孕34~36周)、≥2次不明原因的体外受精失败；实验室标准指低滴度阳性的aCL抗体或aβ2GPⅠ抗体，或经典产科抗磷脂综合征(只有病态妊娠表现的抗磷脂综合征患者)临床表现伴aPL间歇阳性[6]。
1.4.2 其他疾病的诊断标准(1) 死胎：妊娠20周后胎儿在子宫内死亡。(2)子痫前期：妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，伴有蛋白尿≥0.3 g/24 h，或随机尿蛋白(+)，或虽无蛋白尿，但合并下列一项者：血小板减少(血小板＜100×109/L)，肝功能损害(血清转氨酶水平为正常值2倍以上)，肾功能损害(血肌酐水平＞1.1 mg/dL或为正常值2倍以上)，肺水肿，新发生的中枢神经系统异常或视觉障碍。(3)早发型子痫前期：＜34周发病者。(4)胎儿生长受限：指胎儿应有的生长潜力受损，估测的胎儿体重小于同孕龄第10百分位的小于孕龄儿。(5)小于孕龄儿：出生体重低于同胎龄体重第10百分位数的新生儿。(6)流产：妊娠未达28周、胎儿体重不足1 000 g而终止者。(7)早产：指妊娠达到28周但不足37周分娩者。(8)胎儿窘迫：指胎儿在子宫因急性或慢性缺氧危及其健康和生命的综合症状。(9)超重：BMI＞24.9 kg/m2。(10)胎儿丢失：胎儿畸形、死胎、有生机儿(妊娠＜28周流产或出生的早产儿死亡)的丢失。上述诊断标准均参照《妇产科学》第9版，人民卫生出版社。
1.5 抗磷脂综合征孕妇的临床管理61例妊娠合并抗磷脂综合征孕妇中33例规范用药，用药期间监测孕妇有无出血症状，监测血常规、凝血功能、肝肾功能、抗Ⅹa活性等，未见明显药物副作用，根据母儿监测情况调整用药方案，28例未规范用药。所有患者产后继续应用低分子肝素6~12周，风湿免疫科随诊。规范用药者主要参考2011年抗磷脂综合征诊断和治疗指南中孕早期开始阿司匹林联合低分子肝素的治疗方案并结合患者自身情况予以个体化治疗，未规范用药者为未用药及孕中晚期开始用药者。
1.6 统计学方法应用SPSS 24对数据进行统计分析，对于计量资料，符合正态分布以x±s表示，非正态分布以M(P25, P75)表示，两组之间比较采用独立样本t检验、非参数检验。计数资料以例数(百分比)表示，两组之间比较采用卡方检验或Fisher确切概率检验。先单因素分析不良妊娠结局发生的危险因素，再进行多因素非条件logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 妊娠合并抗磷脂综合征孕妇的临床资料 2.1.1 妊娠合并抗磷脂综合征孕妇的一般情况61例妊娠合并抗磷脂综合征孕妇既往有血栓病史2例(3.3%)。其中1例既往右下肺动脉栓塞、左下肢静脉血栓，1次停经2月余未见胎心，1次停经4月余见心搏后胎停，孕前诊断为抗磷脂综合征，口服醋酸泼尼松、羟氯喹治疗，孕30余天开始加用阿司匹林联合低分子肝素治疗剂量治疗，孕期规律产检，孕38+4周阴道分娩，产后继续应用低分子肝素抗凝，并于血管外科随诊，更换为华法林口服抗凝。1例既往右下肢深静脉血栓，1次停经28周死胎病史，孕前诊断为抗磷脂综合征，确认妊娠后加用阿司匹林、低分子肝素抗凝治疗，孕39+1周剖宫产分娩。SLE继发抗磷脂综合征1例(1.6%)，患者孕20+4周因可疑胎儿窘迫由外院转诊，既往1次孕11+3周胎停病史，行免疫指标检查诊断为SLE继发抗磷脂综合征，予阿司匹林、低分子肝素、泼尼松、羟氯喹综合治疗，孕35+1周因“子痫前期重度、FGR”剖宫产分娩，新生儿体重1 830 g，1分钟Apgar评分9分，转入NICU。既往不良孕娩史者48例(78.7%)。LA、aCL、aβ2GPⅠ三种抗磷脂抗体中单阳46例(75.4%)，双阳和三阳分别为7例(11.5%)、8例(13.1%)，其中LA阳性58例(95.1%)。未规范用药28例(54.1%)。见表 1。
| 指标 | 数值 |
| 年龄/岁, x±s | 31.75±3.63 |
| BMI/(kg/m2), x±s | 24.28±3.98 |
| 孕次, n(%) | |
| ≥3次 | 36(59.0) |
| ＜3次 | 25(41.0) |
| 产次, n(%) | |
| 初产妇 | 44(72.1) |
| 经产妇 | 14(23.0) |
| 既往血栓史, n(%) | |
| 有血栓史 | 2(3.3) |
| 无血栓史 | 59(96.7) |
| SLE继发抗磷脂综合征, n(%) | 1(1.6) |
| 原发性抗磷脂综合征, n(%) | 60(98.4) |
| 既往不良孕娩史, n(%) | 48(78.7) |
| ＜10周流产1次 | 12(19.7) |
| ＜10周流产2次 | 11(18.0) |
| ＜10周流产≥3次# | 5(8.2) |
| ≥10周死胎 | 25(41.0) |
| ＜34周分娩※ | 4(6.6) |
| 34~36周分娩 | 3(4.9) |
| 抗磷脂抗体, n(%) | |
| 单阳 | 46(75.4) |
| 双阳 | 7(11.5) |
| 三阳 | 8(13.1) |
| LA阳性 | 58(95.1) |
| aCL阳性 | 13(21.3) |
| aβ2GPⅠ阳性 | 13(21.3) |
| 规范用药, n(%) | 33(45.9) |
| 阿司匹林联合低分子肝素 | 29(87.9) |
| 单用阿司匹林 | 4(12.1) |
| 未规范用药, n(%) | 28(54.1) |
| 注：#示10周以前发生3次以上的不可解释的自发性流产(排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常)。※示在妊娠34周之前因严重的子痫或先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致的1次以上的形态学正常的新生儿早产。 | |
61例妊娠合并抗磷脂综合征孕妇活产57例，占所有孕妇的93.4%。活产孕妇分娩中位孕周38.29周，新生儿体重为(2 648.33±946.52) g，1分钟Apgar评分3~10分，中位评分10分，剖宫产分娩40例，占活产孕妇的70.2%。61例孕妇中发生子痫前期30例(49.2%)，胎盘早剥6例(9.8%)，FGR 20例(32.8%)，胎儿窘迫10例(16.4%)，转NICU 17例(27.9%)，胎儿丢失4例(6.6%)。见表 2。
| 指标 | 数值 |
| 活产，n(%) | 57(93.4) |
| 分娩孕周, M(P25, P75) | 38.29(33.21, 39.00) |
| 新生儿体重/g, x±s | 2 648.33±946.52 |
| 1分钟Apgar评分, M(P25, P75) | 10(8, 10) |
| 剖宫产，n(%) | 40(70.2) |
| 顺产，n(%) | 17(29.8) |
| 母儿并发症，n(%) | |
| 子痫前期 | 30(49.2) |
| 早发型子痫前期重度 | 16(26.2) |
| HELLP综合征 | 7(11.5) |
| 胎盘早剥 | 6(9.8) |
| FGR | 20(32.8) |
| 胎儿窘迫 | 10(16.4) |
| 转NICU | 17(27.9) |
| 胎儿丢失 | 4(6.6) |
不良结局组和无不良结局组之间年龄、产次差异均无统计学意义(P＞0.05)；不良结局组BMI高于无不良结局组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)；不良结局组中位孕次低于无不良结局组，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组间既往不良孕娩史中“＜10周流产2次”不良结局组0例小于无不良结局组11例(35.5%)，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，余差异无统计学意义(P＞0.05)；两组间抗磷脂抗体多项比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；不良结局组未规范用药25例(83.3%)大于无不良结局组3例(9.7%)，差异有显著统计学意义(P＜0.01)。见表 3。
| 因素 | 不良结局组(n=30) | 无不良结局组(n=31) | t/χ2/Z | P |
| 年龄/岁, x±s | 31.70±4.59 | 31.81±2.46 | -0.114 | 0.910 |
| BMI/(kg/m2), x±s | 25.74±4.54 | 22.86±2.74 | 3.018 | 0.004 |
| 孕次, M(P25, P75) | 2(2, 3) | 3(2, 4) | -2.378 | 0.017 |
| 产次, M(P25, P75) | 1(1, 2) | 1(1, 1) | -1.017 | 0.299 |
| 既往不良孕娩史，n(%) | ||||
| ＜10周流产1次 | 5(16.7) | 7(22.6) | 0.337 | 0.749 |
| ＜10周流产2次 | 0(0.0) | 11(35.5) | 0.000 | |
| ＜10周流产≥3次 | 2(6.7) | 3(9.7) | 1.000 | |
| ≥10周死胎 | 9(30.0) | 16(51.6) | 2.944 | 0.120 |
| ＜34周分娩 | 3(10.0) | 1(3.2) | 0.354 | |
| 34~36周分娩 | 3(10.0) | 0(0) | 0.113 | |
| 抗磷脂抗体，n(%) | ||||
| 单阳 | 24(80.0) | 22(71.0) | 0.671 | 0.554 |
| 双阳 | 2(6.7) | 5(16.1) | 0.425 | |
| 三阳 | 4(13.3) | 4(12.9) | 1.000 | |
| LA阳性 | 30(100) | 28(90.3) | 0.238 | |
| aCL阳性 | 5(16.7) | 8(25.8) | 0.759 | 0.534 |
| aβ2GPⅠ阳性 | 5(16.7) | 8(25.8) | 0.759 | 0.534 |
| 未规范用药，n(%) | 25(83.3) | 3(9.7) | 33.309 | 0.000 |
以不良妊娠结局是否发生为因变量，将单因素分析中有统计学意义的4个变量以及临床上普遍认为有意义的2个变量作为自变量，赋值说明见表 4。采用logistic回归前进法分析，引入水平为0.05，剔除水平为0.1，仅1个变量入选多因素模型，未规范用药为不良妊娠结局的独立危险因素，未规范用药的孕妇发生不良妊娠结局的相对危险度为规范用药的46.667倍(P＜0.05)。见表 5。
| 危险因素 | 变量名 | 赋值说明 |
| BMI | X1 | BMI≤24.9 kg/m2=0，BMI＞24.9 kg/m2=1 |
| 双阳 | X2 | 无=0，有=1 |
| 三阳 | X3 | 无=0，有=1 |
| ＜10周流产2次 | X4 | 无=0，有=1 |
| 孕次 | X5 | 孕次≤2次=0，孕次≥2次=1 |
| 用药情况 | X6 | 规范用药=0，未规范用药=1 |
| 不良妊娠结局 | Y | 包括合并胎儿丢失、子痫前期重度、FGR、孕34周之前分娩，发生不良妊娠结局=1，未发生=0 |
| 因素 | β回归系数 | SE标准误 | Wals Wald | Sig.P | Exp(B) OR | Exp(B)的95%CI | |
| 下限 | 上限 | ||||||
| X6(用药情况) | 3.843 | 0.780 | 24.249 | 0.000 | 46.667 | 10.109 | 215.426 |
国内外对抗磷脂抗体引起的复发性流产患者的研究表明，在其再次妊娠时予阿司匹林联合肝素治疗后临床效果显著，治疗后活产率明显升高，且有助于患者激素水平及免疫水平的提高，改善了妊娠结局[7-8]。原发性抗磷脂综合征患者予以阿司匹林和低分子肝素的早期治疗与密切的母婴监测相结合，有很高的活产率[9]，给予个体化治疗活产率可以达到91%[10]。欧洲一项对1 000例抗磷脂综合征患者3 553次妊娠的随访研究表明，未干预前流产是最常见的不良预后占比38.6%，先兆子痫和胎儿生长受限的发生占比分别为18.1%、16.1%，予以治疗后活产率高达85%，而未接受治疗的患者活产率仅为49.6%[11]。本研究针对不良妊娠结局的单因素及多因素分析表明未规范用药为不良妊娠结局发生的危险因素(P＜0.05)，未规范用药的患者发生不良妊娠结局的相对危险度为规范用药的46.667倍，说明规范用药可适当延长孕周，减少子痫前期、胎儿生长受限等母儿并发症的发生，与上述国内外研究结论相似。目前国内外抗磷脂综合征妊娠期治疗方案主要按以下情况处理：对于既往妊娠10周内早期流产史者单用阿司匹林或阿司匹林联合预防剂量低分子肝素；对于妊娠10周以上死胎史或有34周之前因子痫前期、胎盘功能不全分娩史者予阿司匹林联合预防剂量低分子肝素；对于有血栓史者予阿司匹林联合治疗剂量低分子肝素；对于SLE继发抗磷脂综合征者在阿司匹林联合低分子肝素的基础上加用羟氯喹，而糖皮质激素、环孢素、他克莫司等需根据SLE具体情况应用[1, 12-13]。
近年来，对于抗磷脂抗体差异与妊娠结局间相关性也存在争议。国外有研究表明三重阳性的存在是与妊娠并发症相关的独立危险因素，是对常规治疗反应差的绝对危险因素[14]，复发性血栓形成的危险最高[15]。Hogden等[16]研究表明三阳性患者有较高的新生儿并发症发生率，如宫内生长受限、腹水、肠穿孔、弥散性血管内凝血、呼吸窘迫综合征和红细胞增多症等。具有多个抗体阳性的女性与只有一个抗体阳性的女性相比，其活产率明显降低，先兆子痫、宫内生长受限、死胎的风险增加，大于一个抗体阳性时，三阳患者与双阳患者相比，活产率降低，宫内生长受限风险增加[3]。但也有研究表明三重阳性不比单独LA阳性更好地预测不良妊娠结局，LA是aPL阳性患者妊娠12周后不良妊娠结局的主要预测指标，如果不存在LA，抗心磷脂抗体和aβ2GPⅠ不能预测不良妊娠结局[4]。Rezk等[17]研究表明先前的血栓形成、aPL三重阳性、先前在34周之前分娩、aβ2GPⅠ抗体的存在以及年龄>30岁是妊娠丢失的独立预测因子。也有研究表明抗磷脂综合征患者妊娠不良结局的主要危险因素包括高风险的aPL(LA阳性、多种aPL阳性以及aCL或aβ2GPⅠ抗体中高滴度阳性)、既往血栓病史以及不良孕娩史等[12]。综合以上研究结果，认为抗磷脂抗体种类及单阳、双阳、三阳与对妊娠结局的影响尚存在争议。本研究未能证明抗磷脂抗体单阳或多重阳性影响妊娠结局。考虑可能原因如下，其一本研究数据量少，证据不足，其二是本研究为本院就诊患者，具有地域局限，可能存在偏倚，其三是抗磷脂抗体多重阳性孕妇临床上会更加重视、尽早干预并积极治疗，故需进一步完善大样本前瞻性研究以明确结论。
总之，本研究目前结果提示，妊娠合并抗磷脂综合征孕期规范应用低分子肝素和阿司匹林等药物治疗，可降低不良妊娠结局的发生，抗磷脂抗体单阳或多重阳性不能影响妊娠结局。今后还需要大样本、前瞻性研究的进一步验证。
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