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   大连医科大学学报  2022, Vol. 44 Issue (1): 24-30      DOI: 10.11724/jdmu.2022.01.05
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Contents            PDF            Abstract             Full text             Fig/Tab
52例伴MELF模式子宫内膜样癌的临床及病理特点分析
王伟1, 于水2, 宋波3, 王亚萍1    
1. 大连市妇女儿童医疗中心(集团)春柳妇产院区 病理科,辽宁 大连 116033;
2. 大连市妇女儿童医疗中心(集团)体育新城院区 病理科,辽宁 大连 116037;
3. 大连医科大学 病理学与法医学教研室,辽宁 大连 116044
摘要目的 探讨伴微囊、拉长、碎片化(microcystic, elongated, fragmented, MELF)模式子宫内膜样癌的临床病理特征及预后。方法 回顾性收集大连市妇女儿童医疗中心(集团)309例子宫内膜样癌患者资料,其中52例为伴MELF模式子宫内膜样癌,257例为非MELF模式子宫内膜样癌。分析两种模式临床病理特征和预后差异。临床病理数据比较采用χ2t检验。Logistic回归分析子宫内膜样癌淋巴结转移的相关危险因素;基于Kaplan-Meier方法分析5年生存情况,并使用对数秩检验比较结果差异。结果 MELF模式与非MELF模式相比,绝经人数(χ2=4.925,P=0.026)、术前血清CA125水平(χ2=13.197,P < 0.001)、宫颈管间质侵犯(χ2=7.188,P=0.007)、浸润肌层深度(χ2=21.749,P < 0.001)、脉管侵犯(χ2=43.784,P < 0.001)、淋巴结转移(χ2=53.268,P < 0.001)及FIGO分期(χ2=55.116,P < 0.001)差异均有统计学意义。多变量logistic分析显示,宫颈管间质侵犯(OR=3.953;95%CI:1.590~9.829;P=0.003)、脉管侵犯(OR=11.421;95%CI:3.174~41.097;P<0.001)和MELF模式(OR=5.830;95%CI:2.442~13.922;P<0.001)是影响子宫内膜样癌淋巴结转移的独立因素。与非MELF模式相比,伴MELF模式子宫内膜样癌的5年总生存率(OS)和无进展生存率(DFS)均无明显差异(P>0.05)。结论 虽然伴MELF模式子宫内膜样癌的临床病理特征与高侵袭性相关,但与非MELF模式的预后相比,无明显差异。
关键词MELF    子宫内膜样癌    转移    预后    
Clinical and pathological features of 52 cases of endometrioid carcinoma with MELF pattern
WANG Wei1, YU Shui2, SONG Bo3, WANG Yaping1    
1. Department of Pathology, Chunliu Maternity Campus, Dalian Women's and Children's Medical Center (Group), Dalian 116033, China;
2. Department of Pathology, Sports New Town Campus, Dalian Women's and Children's Medical Center (Group), Dalian 116037, China;
3. Department of Pathology, School of Basic Medicine, Dalian Medical University, Dalian 116044, China
Abstract: Objective To investigate the clinicopathological features and prognosis of endometrioid carcinoma with microcapsule, elongated and fragmented (MELF). Methods The data of 309 patients with endometrioid carcinoma in Dalian Women's and Children's Medical Center (Group) were collected, including 52 cases of endometrioid carcinoma with MELF pattern and 257 cases of endometrioid carcinoma without MELF pattern. The clinicopathological features and prognosis of the two groups were analyzed statistically. Results Compared with non MELF pattern endometrioid carcinoma, it was significantly higher in the numbers of menopausal patients (χ2=4.925, P=0.026), preoperative serum CA125 level (χ2=13.197, P < 0.001), cervical interstitial invasion (χ2=7.188, P=0.007), depth of invasive muscle layer (χ2=21.749, P < 0.001), vascular invasion (χ2=43.784, P < 0.001), lymph node metastasis (χ2=53.268, P < 0.001) and FIGO staging (χ2=55.116, P < 0.001) of endometrioid carcinoma with MELF pattern. However, there was no significant difference in 5-year overall survival (OS) and disease free survival (DFS) between the two groups. Conclusion The endometrioid carcinoma with MELF pattern would not related to poor prognosis, though high invasiveness were often found.
Keywords: MELF    endometrioid carcinoma    transfer    prognosis    

子宫内膜癌是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤之一,发病率呈明显上升趋势[1]。目前,绝大多数子宫内膜癌依据临床病理特征和分子机制可分为低级别子宫内膜样癌和高级别子宫内膜腺癌。低级别子宫内膜样癌为激素依赖型,总体预后较好,但仍有5%~18%的子宫内膜样癌预后不良[2-3]。2003年,Murray等[4]首次描述了一种特殊浸润模式的子宫内膜样癌,浸润腺体呈微囊(microcystic)、拉长(elongated)及碎片状(fragmented),简称MELF模式。MELF模式常发生在低级别子宫内膜样癌中,与脉管侵犯、淋巴结转移相关[5-6]。本研究旨在通过分析伴MELF模式子宫内膜样癌的病理组织学特点及临床预后,加深对MELF模式的认识,为临床更精准的诊断和治疗提供帮助。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性收集大连市妇女儿童医疗中心(集团)春柳妇产院区2009—2012年和2017—2019年间共收治的309例高-中分化浸润性子宫内膜样癌的临床病理资料,其中52例为伴MELF模式子宫内膜样癌,余257例为非MELF模式子宫内膜样癌。所有患者术前均未接受辅助治疗,且均行子宫内膜癌根治术。MELF模式中除2例患者未行淋巴结清扫术外,其余均已行淋巴结清扫术。术后所有病例均按照国际妇产科联合会(FIGO)标准2009分级系统进行病理临床分期,由两名具有高级职称的病理医生独立进行镜下确认。

1.2 MELF模式诊断标准

单张HE切片中出现一个腺体满足以下3条标准的任一组织学特点即可诊断[7]:(1)微囊型腺体:腺体呈囊性扩张,周围可伴有纤维黏液样基质反应;(2)拉长的腺体:腺腔衬附扁平上皮;(3)碎片状腺体:腺腔内可见脱落的上皮细胞,呈碎片状(为小簇状癌细胞浸润)。

MELF模式原发灶光镜下特点:在普通子宫内膜样癌背景下,于肿瘤浸润灶前沿处,可观察到微囊腔样结构,腺腔被覆扁平或矮立方上皮(图 1A);MELF腺体周围明显的间质反应(图 1B);部分腺体拉长,局部可衬附扁平上皮(图 1C);腺腔内可见游离的上皮细胞团,及碎片化的肿瘤细胞浸润于肌层(图 1D)。

A.微囊型腺体:腺体呈微囊性浸润肌层(↑)(×100);B.MELF腺体周围间质可伴有纤维黏液样基质反应(↑)(×400);C.拉长腺体:部分腺体拉长,局部可衬附扁平上皮(↑)(×100);D. 碎片化上皮细胞簇:腺腔内可见脱落的上皮细胞团(↑),或呈碎片状浸润肌层(↑↑)(×100)。 图 1 MELF模式中原发灶组织学特点(HE染色) Fig 1 Histological features of endometrioid carcinoma with MELF pattern (HE staining)
1.3 子宫内膜样癌淋巴结转移灶大小的参照标准

参照美国癌症联合委员会(AJCC)对乳腺癌淋巴结转移灶大小的定义,本研究将子宫内膜样癌淋巴结转移灶进一步细分为孤立肿瘤细胞团(ITCs:≤0.2 mm)、微转移(MM:>0.2 mm且≤2 mm)和宏转移(>2 mm)。

1.4 观察及分析指标

本研究观察分析关于MELF模式与非MELF模式子宫内膜样癌的患者年龄、绝经与否、术前血清CA125水平、肿瘤最大径、累及宫颈管间质情况、肌层浸润深度、脉管侵犯、淋巴结转移、临床FIGO分期的差异,以及子宫内膜样癌淋巴结转移的相关危险因素和两种模式子宫内膜样癌5年生存情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS软件24.0版进行统计分析。临床病理数据比较采用χ2t检验;logistic回归分析子宫内膜样癌淋巴结转移的相关危险因素;基于Kaplan-Meier方法分析5年生存情况,并使用对数秩检验比较结果差异。P < 0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 MELF模式与非MELF模式的一般临床病理特征比较

MELF模式子宫内膜样癌发生率为16.8%(52/309),脉管侵犯率为80.8%(42/52),淋巴结转移率为40%(20/50)。MELF模式与非MELF模式相比,绝经人数(χ2=4.925,P=0.026)、术前血清CA125水平(χ2=13.197,P < 0.001)、宫颈管间质侵犯(χ2=7.188,P=0.007)、浸润肌层深度(χ2=21.749,P < 0.001)、脉管侵犯(χ2=43.784,P < 0.001)、淋巴结转移(χ2=53.268,P < 0.001)及FIGO分期(χ2=55.116,P < 0.001)差异均有统计学意义。见表 1

表 1 一般临床病理特征比较 Tab 1 Comparison of general clinicopathological features
临床病理因素 MELF模式(n=52) 非MELF模式(n=257) χ2 P
年龄/岁 0.138 0.710
  <60 33 170
  ≥60 19 87
绝经 4.925 0.026
  是 42 167
  否 10 90
术前血清CA125水平/(KU/L) 13.197 < 0.001
  <35 26 193
  ≥35 26 64
肿瘤最大径/cm 2.568 0.109
  <2 17 115
  ≥2 35 142
宫颈管间质侵犯 7.188 0.007
  是 16 39
  否 36 218
浸润肌层深度 21.749 < 0.001
  <1/2肌层 24 200
  ≥1/2肌层 28 57
脉管侵犯 43.784 < 0.001
  是 42 81
  否 10 176
淋巴结转移* 53.268 < 0.001
  是 20 13
  否 30 244
FIGO分期 55.116 < 0.001
  Ⅰ+Ⅱ期 31 244
  Ⅲ期 21 13
注:*示MELF模式中有2例未行淋巴结清扫术。
2.2 MELF模式与非MELF模式的淋巴结转移情况

MELF模式中,20例患者见64枚淋巴结转移癌,其中55枚为非宏转移(86%)(包括38枚ITCs和17枚MM),9枚为宏转移(14%)。仅为非宏转移有15例,肿瘤细胞都为组织细胞样形态(图 2AB);宏转移5例,见组织细胞样形态及腺体结构(图 2CD);非MELF模式中13例患者见36枚淋巴结转移癌,均为宏转移。

A.孤立肿瘤细胞团(ITCs),组织细胞样形态(↑)(×400);B.微转移(MM),组织细胞样形态(×400);C.宏转移,见腺体结构(↑)(×40);D.宏转移,组织细胞样形态(↑),未见腺体结构(×100)。 图 2 MELF模式中淋巴结转移灶组织学形态(HE染色) Fig 2 Histological morphology of lymph node metastasis in endometrioid carcinoma with MELF pattern (HE staining)
2.3 子宫内膜样癌淋巴结转移相关临床病理因素分析

多变量logistic分析显示,宫颈管间质侵犯(OR=3.953;95%CI:1.590~9.829;P=0.003)、脉管侵犯(OR=11.421;95%CI:3.174~41.097;P<0.001)和MELF模式(OR=5.830;95%CI:2.442~13.922;P<0.001)是影响子宫内膜样癌淋巴结转移的独立因素。见表 2

表 2 子宫内膜样癌淋巴结转移相关临床病理因素分析 Tab 2 Analysis of clinicopathological factors related to lymph node metastasis of endometrioid carcinoma
病理因素 单因素分析 多因素分析
OR(95%CI) P OR(95%CI) P
术前血清CA125水平 0.502(0.240~1.053) 0.068 1.092(0.445~2.680) 0.847
宫颈管间质侵犯 4.875(2.273~10.454) < 0.001 3.953(1.590~9.829) 0.003
浸润肌层深度 3.707(1.772~7.759) 0.001 1.372(0.562~3.351) 0.488
脉管侵犯 20.110(5.978~67.651) < 0.001 11.421(3.174~41.097) < 0.001
MELF模式 12.513(5.653~27.697) < 0.001 5.830(2.442~13.922) < 0.001
2.4 MELF模式与非MELF模式的预后分析

本研究随访1.25~120.50个月,平均40.38个月,失访34例。MELF模式6例复发,其中2例复发后死亡,4例失访,5年总生存率(OS)96.2%,无进展生存率(DFS)88.5%。20例淋巴结阳性患者随访结果如下:12例仅有ITCs的患者中,仅1例复发,2例失访;3例仅有MM的患者中,仅1例复发;5例宏转移的患者中,2例复发后死亡,1例仅复发。见表 3。非MELF模式13例复发且死亡,12例复发且存活,30例失访,5年OS为95.3%,DFS为90.3%。13例淋巴结阳性的患者中,7例复发且死亡,余无病生存。

表 3 MELF模式淋巴结阳性及预后不良患者的术后临床信息 Tab 3 Clinical information of patients in MELF pattern with lymph node metastasis and poor prognosis in MELF pattern
编号 淋巴结最大转移灶 术后辅助治疗 复发时间/月 生存时间/月
3 ITCs + - 40.75
4 ITCs - - 95.00
7 ITCs 未知 未知 未知
16 ITCs + - 92.75
17 ITCs + - 65.5
19 ITCs - 1.25 37.25
21 ITCs + - 84.50
22 ITCs + - 70.50
33 ITCs 未知 未知 未知
42 ITCs + - 15.50
46 ITCs + - 13.75
50 ITCs + - 8.75
14 MM + - 50.25
26 MM + - 24.50
29 MM + 13.00 27.50
2* 宏转移 + 12.50 33.00
24* 宏转移 + 19.75 48.00
27 宏转移 + 17.00 21.00
37 宏转移 + - 17.50
43 宏转移 + - 14.50
44 - + 2.25 10.75
注:ITCs:孤立肿瘤细胞团;MM:微转移;未知:属于失访病例;*示死亡病例。

MELF模式与非MELF模式淋巴结宏转移患者的生存时间分别为(26.80±13.78)月vs (17.40±10.65)月,差异无统计学意义(t=1.551,P=0.140)。MELF模式中淋巴结为ITCs/MM与宏转移患者的生存时间比较(48.19±30.65)月vs (26.80±13.78)月,差异亦无统计学意义(t=2.038,P=0.059)。

采用Kaplan-Meier法绘制OS和DFS生存曲线,对数秩检验比较结果显示,MELF模式与非MELF模式比较,5年的OS(P=0.734)和DFS(P=0.740)差异均无统计学意义。因预后不良的病例数少,无法估算复发/死亡的中位时间。见图 3

图 3 MELF模式与非MELF模式子宫内膜样癌的OS/DFS比较 Fig 3 Comparison of OS/DFS between patients of endometrioid carcinoma with and without MELF pattern
3 讨论

近年来,有报道称子宫内膜样癌的浸润模式可影响其预后[8]。目前,子宫内膜样癌的浸润模式有侵袭型、推挤型、恶性腺瘤型、腺肌病型和MELF模式等[4, 9-10]。伴MELF模式的子宫内膜样癌,表现为于肿瘤浸润灶前沿处,可见浸润腺体呈微囊或拉长状,腺腔衬附扁平或矮立方上皮,也可见腺腔内的游离上皮细胞团以及碎片化肿瘤细胞浸润肌层深处,其周围间质多可见嗜碱性的间质反应。

本研究MELF模式子宫内膜样癌的发生率为16.8%,低于Naki等[11]报告的42.2%,可能因为本研究为回顾性研究,最初诊断时没有深刻认识其组织学特点导致取材不够充分所致。血清CA125水平是子宫内膜样癌预后常用肿瘤标志物之一[12]。本研究结果显示,MELF模式患者术前血清CA125≥35 KU/L的例数明显多于非MELF模式(χ2=13.197,P<0.001),与胡丹等[13]结果一致,提示预后不良;MELF模式更容易发生宫颈管间质侵犯(χ2=7.188,P=0.007),与Altunpulluk等[14]报道结果相同。本研究MELF模式中脉管侵犯率为80.8%,与Kihara等[15]报道的77.8%相近。众多报道称深肌层浸润与MELF模式相关[11, 14-15],本研究也发现了同样的结果。众多研究报道,MELF模式与淋巴结转移密切相关[11, 13-14, 16-17]。Espinosa等[18]研究中,MELF模式淋巴结转移率为48%。本研究MELF模式的淋巴结转移率为40%,明显高于非MELF模式(χ2=53.268,P<0.001)。多因素logistic回归分析表明,宫颈管间质侵犯(OR=3.953;P=0.003)、脉管侵犯(OR=11.421;P<0.001)及MELF模式(OR=5.830;P<0.001)是淋巴结转移的危险因素。综上,伴MELF模式子宫内膜样癌与高侵袭性相关。

虽然伴MELF模式子宫内膜样癌与高侵袭性相关,但是否可用常规的预后来判断肿瘤的进展意见还不统一。Sanci等[19]报道称,与非MELF相比,Cox单变量回归分析所证实MELF模式的OS影响显著。Ruz-Caracuel等[20]研究表明,MELF模式与复发风险之间没有任何关联。本研究中,非MELF与MELF模式相比,5年OS和DFS差异均无统计学意义(P均>0.05)。与非MELF模式的宏转移相比,MELF模式的宏转移患者的平均生存时间亦无明显差异(t=1.551,P=0.140)。有研究表明子宫内膜样癌中淋巴结非宏转移与MELF模式相关联[21-24],但其临床意义尚不明确。本研究MELF模式淋巴结转移中,84%为非宏转移,而在非MELF模式中淋巴结转移灶均为宏转移。Clair等[25]研究的子宫内膜样癌中,与淋巴结宏转移相比,87%的ITCs患者和81%的MM患者接受了化疗在内的辅助治疗,且这些患者复发及生存情况有所改善。但是,面对ITCs/MM的患者是否存在过度治疗,是该研究的疑虑。本研究中MELF模式的淋巴结宏转移患者平均生存时间比非宏转移的短,但差异没有统计学意义(t=2.038,P=0.059)。在随访非宏转移的患者中,仅有2例未经术后辅助治疗,无法判断非宏转移未经术后辅助治疗的预后意义。本研究中,MELF模式淋巴结非宏转移的肿瘤细胞形态都为组织细胞样形态,Han等[23]也发现了组织细胞样形态的ITCs。MELF模式淋巴结转移中组织细胞样的肿瘤细胞团的存在是否影响其预后,仍需要进一步的研究。本研究的不足之处在于,MELF模式患者较少且跟踪随访的时间不够长,可能对结果带来一定的影响。

总之,伴MELF模式子宫内膜样癌是一种特殊浸润模式的子宫内膜样癌,与非MELF模式的预后相比,无明显差异。但还需要大量的数据去跟踪随访,特别是注意淋巴结非宏转移的预后意义。由于伴MELF模式子宫内膜样癌的高侵袭性,病理医师应该加深对其病理特征的认识,为临床提供更精准的诊断结果。

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文章信息

王伟, 于水, 宋波, 王亚萍
WANG Wei, YU Shui, SONG Bo, WANG Yaping
52例伴MELF模式子宫内膜样癌的临床及病理特点分析
Clinical and pathological features of 52 cases of endometrioid carcinoma with MELF pattern
大连医科大学学报, 2022, 44(1): 24-30.
Journal of Dalian Medical University, 2022, 44(1): 24-30.
通信作者
王亚萍, 主任医师。E-mail: dlfcwyp@163.com.

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