糖尿病(diabetes mellitus, DM)是影响全身的慢性代谢性系统疾病，可致全身多系统病变，包括眼、心、脑、肾等重要器官以及血管。DM的微血管病变主要累及血管直径 < 100 μm的毛细血管及微血管。在我国，DM视网膜病变的发病人数约占总体人群的1.3%。眼动脉(arteriae ophthalmica，OA)供应眼部的血液，OA分出视网膜中央动脉(central retinal artery, CRA)和后睫状动脉(posterior ciliary artery，PCA)，供应视网膜脉络膜及其他眼部组织。长期持续性的高血糖将会对供应眼部的血管产生损害，对眼部血液灌注产生影响，从而对眼部产生一系列损害，包括结膜、角膜、虹膜、晶状体、视网膜、眼部神经等。其对眼底的影响，主要表现于供应视网膜及脉络膜营养的血管，影响视网膜及脉络膜的血液灌注^[1]。本文将就DM对于眼部视网膜、脉络膜血液灌注影响的研究进展作一综述。

1 DM对于视网膜血液灌注的影响

DM发生后，随着病程的延长，持续的高血糖作用下，视网膜血管系统发生细胞及分子的变化，导致周细胞的丢失、胶质细胞和小胶质细胞的激活，毛细血管内皮损害，血流动力学的改变，血管发生炎症反应。正常细胞之间的相互作用丧失，细胞因子(VEGF、TNF-α、MCP和IL1β等)的生成增加。视网膜的缺血被认为是糖尿病视网膜病变(diabetes retinopathy, DR)发生和恶化的驱动力^[2]。DM对于视网膜血液供应的影响从对血流动力学改变开始。进而出现微动脉瘤、出血点、硬渗及棉絮斑的眼底表现，这一进展阶段为DR的非增生期。随着DM的继续发展，如果没有及时检查眼底，无法知晓发生的病变，不能及时进行干预，DR则由非增生期进展至增生期，眼底的血液供应不足，周边部视网膜形成无灌注区，生成新生血管^[3]，新生血管破裂导致玻璃体腔积血，形成纤维血管膜，长时间机化收缩，最终致牵拉性视网膜脱离。DR的发生是一个不可逆的眼底视网膜、脉络膜损害过程。视网膜共有十层组织结构，CRA供给视网膜的内五层组织，睫状后短动脉(short posterior ciliary artery，SPCA)供给视网膜的外五层组织。CRA及SPCAs是营养视网膜的终末动脉，对于维持眼部视觉功能至关重要，通过监测CRA及SPCAs的血流情况，可进一步了解视网膜的微循环状态，从而了解DR的发病情况。

1.1 血流动力学的变化

Leskova W等^[4]通过实验对处于DM早期阶段的大鼠视网膜血流变化影响进行评估，发现实验组大鼠在DM的早期阶段，视网膜的血流速率降低了约33%(P < 0.001)。在DM的晚期阶段，血流量略有增加，血流量的增加幅度与DR处于不同的分期相关联。早期视网膜血流量减少，同时发生血流速度及红细胞移动速率加快，晚期血流量增加，以上均是对视网膜缺氧的一种代偿性的生理反应。王云秀等^[5]在对DR患者的CRA及视网膜中央静脉(central retinal vein, CRV)测量后发现，DM的早期CRA的直径变大，CRA及CRV的血管的搏动指数(pulse index，PI)、阻力指数(resistive index, RI)、血流速度均降低。供应视网膜的血管在DM早期代偿性的扩张，降低周边血管阻力，来增加视网膜的血液供应。随着DM的逐渐进展，视网膜缺血缺氧加重，周边血管阻力变大，PI、RI增加，视网膜的顺应性进一步降低。DM早期阶段视网膜发生缺氧缺血，代偿性地引起血管扩张及降低周边血管阻力，使得DR发生的早期阶段能够有效地增加视网膜的血供，维持视网膜的供血及供氧。但是血管的持续扩张于血管的自身调节能力来说会产生损害，导致调节力受损，当血压出现波动时无法相应地进行收缩和控制视网膜的血流量，加重了血管的扩张及血管内皮的损伤。陈少兰等^[6]发现早期DM患者在临床尚未发生可观察的眼底视网膜损害之前，CRA的收缩期峰值流速(peak systolic velocity, PSV)和舒张期峰值流速(peak diastolic velocity, PDV)已出现降低，阻力升高。对于血糖控制不佳的患者CRA的PSV、PDV升高、RI降低的改变较控制良好的糖尿病患者更加明显。病变早期，视网膜的病理损害状态出现于可观察到的眼底损害之前，血流动力学的改变先于血管形态的改变。Bek T等^[7]认为视网膜血管没有自主神经，是通过调节机制自动调节的，包括压力自动调节(其中动脉压的变化引起阻力血管直径的变化以保持微循环恒定)和代谢自动调节，这意味着视网膜代谢变化的同时会引起视网膜血管直径的变化，以保证提供相应的血液^[8-10]。进一步说明早期视网膜血液灌注减少会引起血管管径扩张代偿性的增加灌注。Khoobehi等^[11]研究发现随着DR的加重，视网膜的动脉和静脉血管的血氧饱和度随着DR的严重程度逐渐增加，氧供不足。同正常人相比，DM及早期、中期非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)患者的视网膜主要分支动脉和静脉的血氧饱和度未见有明显的提高，但是重度的NPDR、增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)患者的血氧饱和度较正常对照组明显升高。DR的进一步加重，氧供进一步缺乏，仅有毛细血管扩张增加氧供，不足以代偿视网膜缺氧的情况，提高血氧饱和度来增加氧供。DM持续发展，长期高血糖作用，血管阻力增加，血液流速降低，血液供应不足，引起缺氧，代偿性的扩张血管，改善缺氧，使得血管的调节功能受损，对于血管自身亦造成损伤。DR发生的主要原因之一为持续性的血流动力学异常。

1.2 血管器质性改变

DR早期的缺血缺氧引起视网膜血管扩张，降低血管阻力，代偿性地增加血流灌注。随着DR的加重，视网膜的血管从血流动力学改变进展至器质性改变。向湘等^[12]研究发现DM患者在未发生DR时，深层、浅层视网膜的血管密度已出现降低。Cruz等^[13]研究发现糖尿病可引起大鼠视网膜血管、主动脉前列环素和一氧化氮生成减少，脂质过氧化物、3-硝基酪氨酸增加，血小板聚集，使得较少的红细胞渗入糖尿病视网膜的毛细血管床，致内皮表面层发生损失。Su EN等^[14]研究发现DR的毛细血管密度减少。Thomas AA等^[15]在文献中的两项报告发现DM会导致视网膜血管中的血小板内皮细胞黏附分子1(PECAM-1)的表达降低。PECAM-1具有维持血管完整的作用。有助于内皮连接，启动内皮细胞信号传导途径，包括抗凋亡信号的传导，促进白细胞迁移，增强调节屏障的功能。丢失后会导致毛细血管的白细胞堵塞，降低屏障功能，导致DM视网膜中发生血浆渗漏，水肿和微出血等眼底改变。Harris等^[3]同样发现在DM及DR患者中，内皮表面分子的丢失导致多糖-蛋白质复合体的大量损失，多糖-蛋白质复合体厚度较正常对照组减少了约50%。多糖-蛋白质复合体具有包括屏障功能、红细胞分布和组织氧合调节的功能。多糖-蛋白质复合体的厚度减少会导致DR发生血-视网膜屏障破坏等病理现象。病程的进展，DR的进一步加重，眼部动脉血流速度逐渐降低，血流RI增加，血流灌注量减少，微循环障碍愈加严重。眼底荧光血管造影能够在很大程度上判断眼底血管的形态及灌注情况，陈莲等^[16]运用超广角眼底荧光血管造影(UWFA)更大范围的对DR进行观察，随着DR的病程延长，病变程度逐渐加重，视网膜微血管破坏也逐渐加重，视网膜微循环时间越长，臂-视网膜循环时间也随之延长。高血糖、缺氧等因素共同作用使得内屏障出现异常。由于液体渗出至细胞外间隙，积聚在视网膜神经上皮层尤其是内丛状层及外核层之间，引起视网膜厚度增加。

高血糖作用于视网膜，导致发生血管的硬化及闭塞，血液循环发生障碍。DR血管在发病早期呈扩张状态，血流阻力下降，为保持高灌注状态做出代偿性反应，功能调节的同时，持续性的高血糖、血液的高黏滞度，使得糖基化的终产物(AGE)堆积于组织蛋白中，使血管中血红蛋白的携氧力下降，进一步加重了组织的缺氧，内皮表面分子上多糖-蛋白质复合体丢失，内皮的周细胞数目减少，损害了视网膜的血管内皮功能。毛细血管进一步扩张，代偿性增加血流量，毛细血管的血管张力也持续下降，邻近的毛细血管血流量减少、闭锁，导致周边无灌注区的形成，组织缺血、缺氧。同时由于血小板内皮黏附分子1的丢失，血小板聚集增强，导致血液的高黏滞度，致使血管-视网膜屏障受损加重，视网膜微循环障碍加重，加重了血管的缺血。

2 DM对于脉络膜血液灌注的影响

研究结果显示DM患者除了对视网膜血管产生影响外，脉络膜毛细血管同样发生变化，表现为管腔变窄及管壁萎缩、变薄^[17]。脉络膜为眼内血液含量最丰富的组织，其血流量约占整个眼部血流量的90%。睫状后短动脉供给脉络膜血液，睫状后短动脉是由睫状后动脉沿视神经前行分出的，睫状后短动脉于脉络膜呈节段性分布，供应后极部脉络膜及视网膜外五层组织^[18-21]。脉络膜缺乏自动调节功能，当眼部血供减少时，脉络膜的血管血流速度减慢、血供减少，最终发展为糖尿病脉络膜病变(diabetic choroidopathy, DC)^[20]。研究显示，DC先于DR发生，且对DR的发生及进展有重要意义。随着DR的进展，脉络膜的血管密度明显下降^[22]，两者相互作用。临床上采用光学相干断层血管造影(optical coherence tomography angiography, OCTA)、吲哚菁绿眼底血管造影(ICGA)、彩色多普勒显像技术(color doppler imaging, CDI)等对SPCAs进行测量及观察，进一步探讨关于DM患者脉络膜的血流灌注情况。

2.1 血流动力学的变化

DM使得供应脉络膜的血管出现弹性下降、跨壁压升高等改变。MacKinnon等^[23]研究发现DM患者的脉络膜血流量增多。随之DM病程的进展脉络膜血流也随之增加，研究发现在发生脉络膜的血流量改变之前，视网膜的血液灌注尚未发生变化，脉络膜血管的改变先于视网膜血流变化的出现。Borrelli等^[17]通过OCTA检查发现，DM患者早期脉络膜毛细血管血流减少，与先前报道的DM及DR患者早期脉络膜血流量增加的报道有所出入。Hwang DJ等^[25]研究发现DM及NPDR脉络膜的血流量较正常对照组降低，PDR组升高，脉络膜血流的变化先于视网膜血流的发生。DR进展时，脉络膜血流量的代偿性增加随之发生。有研究发现无DR发生的DM组或轻度NPDR组患者脉络膜血流量低于正常对照组，中重度NPDR组血流量增加明显。可能在DR早期，合成释放较多的C-反应蛋白(C-reaction protein，CRP)及内皮素，导致血管收缩，血流阻力增大，进而引起脉络膜血流量降低。随着DR的加重，视网膜与脉络膜的组织缺血也随之发展，引起血管内皮生长因子(VEGF)合成、释放增多，导致血管扩张，血管通透性及血流量增加^[26-27]。DM早期^{[22, 28]}，DR患者进行ICGA检查发现有不规则填充的脉络膜毛细血管，充盈迟缓的早期低荧光和脉络膜内微血管异常的晚期高荧光的存在，片状充盈不良随着DR的发展而发展，证实DR患者有脉络膜灌注不良的表现。Ashraf H等^[29]对颞侧及鼻侧PCA的舒张末期血流速度(end diastolic velocities，EDV)、PSV及RI进行分析较正常对照组相比，DM患者未发生DR之前已有PCA的血流动力学改变，说明了DC先于DR的发生。PCA的PSV及EDV下降，RI升高，提示血管紧张性升高，加重了血液动力学的变化。红细胞聚集性增加，变形能力下降，堆积于基底膜处，致血液黏滞加重，使局部组织的缺血缺氧更加严重。Dai Y等^[30]观察在未发生DR时，DM已经同时对视网膜及脉络膜的血液灌注产生影响，表现在脉络膜循环低流速及RI升高。Gracner等^[31]同样认为DM所引起的DC的血流动力学改变为高阻力，低流速。在使用CDI进行球后血流检测时，因建立的正常参考值有所差别，故结果的可信度降低。综合目前的研究结果发现，DM引起的脉络膜的血流改变，体现为EDV的下降即低流速，RI的增高即高阻力，血流特点为总体灌注不良。随着病程加重，DR加重，脉络膜血管形态学异常逐渐明显，且随着糖尿病的进展，两者是相互作用影响。

2.2 血管器质性改变

脉络膜发生血管异常后，引起脉络膜厚度的变化，而脉络膜厚度的分布不均匀，眼球后部黄斑附近最厚，前部较薄。SS-OCT测量黄斑中心凹下的脉络膜的厚度，间接反映脉络膜循环血流灌注情况^[32-33]。DC患者的脉络膜厚度的变化尚未有定论，邵蕾等^[34]研究发现DM患者的脉络膜厚度较正常对照组稍厚，随着DR的发生及发展，脉络膜的厚度会逐渐增厚，考虑是由于DC引起血管内皮细胞的屏障功能受损，继而血管出现渗漏、组织水肿造成脉络膜的厚度随之增加。Vujosevic及Lee等^[35-36]学者研究后却发现随着DR的进展，脉络膜的厚度不增反而有所降低，考虑是由于DC的血管血流量及灌注压下降，致使脉络膜的厚度变薄。最终于组织学中观察到脉络膜血管结构发生的变化，包括小脉络膜血管的基底膜增厚，毛细血管腔狭窄，微动脉瘤，脉络膜毛细血管脱落和脉络膜新血管形成。Tavares等^[37]研究发现，在NDR的DM患者中与正常对照组相比，研究表明EDI-OCT上的脉络膜总体增厚，但DM患者脉络膜厚度的影响因素较正常对照组更多，故可能造成最终测量结果的不一致。电镜观察发现DM患者的脉络膜毛细血管基底膜增厚，毛细血管管腔狭窄及管腔闭塞，与PCA的流速下降及RI升高等血流动力学改变相一致^[38]。持续的高血糖作用下，DM进一步发展，DC的病变进展加快，Brush膜破裂、缺血，色素上皮细胞的活化，对加重脉络膜循环的缺损产生了作用，加重了眼底视网膜、脉络膜的缺血、缺氧，VEGF合成增加，眼底的无灌注区的形成，新生血管的形成，进而导致发生更加严重的增生型糖尿病视网膜脉络膜病变。

脉络膜是为视网膜光感受器细胞提供营养的血管床，持续的高血糖作用下，会发生组织上的变化，引起脉络膜微动脉瘤形成、血管的阻塞、形成脉络膜的无灌注、生成脉络膜新生血管、发生脉络膜血管层的变性以及脉络膜血管的迂曲和狭窄等循环的障碍。研究发现在发生DR之前，已有DC的改变，DC的存在本身又是DR发生发展的一个危险因素。

3 小结

我国总体人群中DR的年发病率为1.3%，且逐年进展，视网膜和脉络膜血流灌注是评估影响微血管系统疾病的一个窗口。视网膜和脉络膜血流的定性及定量研究有助于我们了解DR的病理生理及发病机制。DR可使视网膜毛细血管扩张，毛细血管血流量减少、闭锁，导致周边无灌注区的形成，周边组织缺血、缺氧；DC可使脉络膜基底膜增厚、毛细血管管腔狭窄、毛细血管脱落、局灶性瘢痕化，致脉络膜循环的缺损，更加重视网膜的缺血、缺氧，VEGF的合成增加。晚期的DR亦可造成虹膜新生血管、继发性新生血管性青光眼等一系列严重的并发症。了解糖尿病视网膜病变对视网膜、脉络膜灌注的影响可及早采取对症措施，降低糖尿病视网膜病变对于眼部的损害。