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   大连医科大学学报  2022, Vol. 44 Issue (1): 64-68      DOI: 10.11724/jdmu.2022.01.13
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幽门螺杆菌感染与缺铁性贫血的关系研究进展
章燕虹, 李宏    
彭州市人民医院 消化内科,四川 成都 611930
摘要:幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)作为全球最常见的感染性消化道细菌,其与胃十二指肠溃疡、胃癌等消化道疾病的发生密切相关。随着研究的不断深入,H.pylori感染对胃肠外疾病的影响也得到了广泛关注。越来越多的研究已证实H.pylori感染与缺血性贫血(iron deficient anemia, IDA)相关,多项研究显示,IDA患者H.pylori感染率更高,积极根除H.pylori后,IDA患者的血红蛋白水平能够不同程度的升高甚至恢复正常,但结论仍存在争议。本文就H.pylori感染与IDA(尤其是不明原因IDA)的相关性、作用机制、治疗等方面进行综述,旨在对临床医生诊疗不明确或难治性IDA患者时提供参考。
关键词幽门螺杆菌    缺铁性贫血    十二指肠溃疡    胃癌    
Research progress of relationship between Helicobacter pylori infection and iron deficient anemia
ZHANG Yanhong, LI Hong    
Department of Gastroenterology, the People's Hospital of Pengzhou, Chengdu 611930, China
Abstract: As the most common digestive infection in the world, Helicobacter pylori (H.pylori) is closely related to the occurrence of gastroduodenal ulcer, gastric cancer and other gastrointestinal diseases. As research continues, the impact of H.pylori infection on parenteral diseases has also received widespread attention. More and more research has confirmed that H.pylori infection is associated with iron deficient anemia (IDA). A large number of research has shown that IDA patients have a higher rate of H.pylori infection. After active eradication of H.pylori, the hemoglobin level of IDA patients can increase to varying degrees or even return to normal. But the conclusion is still controversial. This article reviews the relationship, mechanism, and treatment of H.pylori infection and IDA, especially unexplained IDA, aiming to provide a reference for clinicians who have patients with unexplained or refractory IDA.
Keywords: Helicobacter pylori    iron deficient anemia    duodenal ulcer    gastric carcinoma    

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)是一种螺旋形革兰氏阴性微需氧致病菌,主要定植于人胃黏膜上皮,可通过粪-口途径或口-口途径传播。其于1983年首次由Warren和Marshall培养出并描述[1],该发现是全世界胃肠病学发展的一个重要里程碑。H.pylori在机体胃部定植并大量繁殖后,通过激活机体的免疫应答,导致炎症因子释放,引起炎症反应,而长期的炎症反应是胃十二指肠溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病的重要致病因素[2-3],近几年H.pylori在胃肠外疾病中的潜在影响受到了越来越多临床科研工作者的注意,其对血液系统疾病、心血管疾病、代谢性疾病及神经系统疾病的影响受到了广泛认可[4-5]。此外,缺血性贫血(iron deficient anemia, IDA)作为临床最常见的贫血类型,影响的人群广泛,目前大量研究证实H.pylori感染与IDA密切相关,但两者之间的相互作用机制尚未完全阐明。本文将对H.pylori与IDA(特别是不明原因或难治性IDA)的相关性、机制及治疗的研究进展进行综述。

1 H.pylori与IDA的流行病学特点

H.pylori在全球人群中感染率超过50%[6],是全世界最常见的感染性细菌[7],其感染人群主要集中在发展中国家,我国H.pylori的感染率约为41.35%~72.3%[8]。人类是H.pylori的唯一宿主及主要传播源[9],该细菌传播的影响因素包括基本的卫生设施、食物储存条件、个人或家庭卫生习惯、同居者受教育程度等。据报道,全世界H.pylori感染率8.7%~85.5%,感染率随年龄的增长而增加,并且因地理区域、种族、民族和社会经济地位的不同而有很大差异[10-12]

IDA同H.pylori感染一样,是一个广泛存在的公共卫生问题,对人类特别是儿童的健康有着重大影响。贫血被世界卫生组织(WHO)列为世界十大最严重问题之一[13],影响着约1/3的世界人口,其中一半的病例是IDA[14]。同H.pylori易感地区相似,IDA在发展中国家的患病率也较高,据报道,IDA与H.pylori高发地区存在大量重叠[15]

2 H.pylori与IDA的关系

Demerdash等[16]进行了一项随机对照试验,该试验共入组了104例不明原因或难治性IDA患者,年龄和性别匹配的健康对照组70例。该研究显示,试验组H.pylori阳性率为61.5%,远远高于健康对照组(14.3%),差异有统计学意义(P < 0.001)。Hershko等[17]研究显示,超过50%的不明原因IDA患者有活动性H.pylori感染。Sapmaz等[18]的研究也表明H.pylori感染是成人不明原因IDA的常见病因。综上,H.pylori可能是成年人原因不明IDA的原因之一。

2017年Hudak等[19]对确诊为H.pylori感染和IDA患者的94项观察性研究和22项临床干预试验进行meta分析,结果显示,与未感染者相比,H.pylori感染者发生IDA的可能性显著增加,OR 1.72(95%CI 1.23~2.42), P < 0.001。当对混杂因素进行调整后发现,这种关联强度在儿童中更明显,数据显示,与未感染者相比,H.pylori感染的儿童IDA患病率增加了2倍。与此同时,Xu等[12]通过分析17 791例自然人口登记数据时发现,7 804名(43.9%)H.pylori感染的受试者中有950名(5.3%)患有贫血。调整年龄、性别、婚姻、基础疾病和体重指数后,H.pylori阳性组的贫血患病率明显高于阴性组。Hou等[20]对646名男性老年人进行H.pylori感染与贫血相关性的研究时发现,H.pylori阳性和阴性组的贫血患病率分别为10.3%和1.4%(P=0.009)。以上研究均显示H.pylori感染与贫血,尤其是与IDA有着密切关系。

然而,美国学者对诊断为H.pylori感染与IDA的508例成年患者进行了2年随访[21],没有发现H.pylori感染与IDA有确切关系的证据。John等[22]对523例老年患者的回顾性单中心列队研究也显示,不明原因IDA与老年患者人群中H.pylori感染无明显关联。此外,伊朗学者对42名学龄期儿童的研究及埃及学者对90名慢性肾脏病患者的研究均得出类似的结论[23-24]

认为H.pylori感染是IDA潜在病因的大多数研究来自发展中国家。最新的一项韩国研究发现,不同种族及地区之间,H.pylori在贫血发展中的作用也是不同的[25],同日本先前的报告一致[26]。此类研究结果表明,不同地区、种族间,H.pylori感染与IDA的相关性研究结果的差异可能是合理的。综上,当前H.pylori与IDA相关性研究结果的差异可能与四个方面有关:(1)目前相关的研究以发展中国家居多,且对于特殊人群的研究较多,例如儿童、青少年、孕妇及老年患者,非一般人群,故研究结果可能存在差异;(2)某些研究样本量较少,故结果不能代表整个人群;(3)抽样程序、检测贫血的方法以及检测H.pylori感染的方法存在差异[27],大部分研究对于H.pylori感染的诊断仅基于碳13呼气试验,此试验结果在不同人群中的假阴性率不同,例如老年人群因为萎缩性胃炎的患病率较高[28],可能影响H.pylori的诊断结果,从而影响最终结果;(4)可能存在潜在的混杂因素的影响,如吸烟、饮酒以及肠道寄生虫[4]

3 H.pylori与IDA相关的可能机制

当各种原因导致机体铁的供给与需求失衡,铁储存耗尽,不能维持红细胞产生时即已发生IDA。目前对于IDA的机制研究较明确,如机体对铁的需求增大、铁的摄入不足、失血导致铁丢失、严重疾病及创伤后铁的储存耗尽等[16],而关于H.pylori感染对IDA的作用机制尚未完全明确。血清铁蛋白作为反映机体铁储存的重要指标之一,相关研究甚多,Emiralioglu等[29]对7~16岁共130名儿童或青少年进行了一项随机对照试验,该试验将人员分为H.pylori阳性组(n=50)、H.pylori阴性组(n=50)、年龄及性别匹配的对照组(n=30),结果发现阳性组血清铁蛋白水平明显低于另外两组(P < 0.05);Mwafy等[30]测量了300名住院患者血红蛋白及血清铁水平,其中150名感染H.pylori患者的血清铁和血红蛋白水平显著降低;此外,美国一项针对1 040名儿童进行的大型研究结果表明[31],血清铁蛋白水平低与H.pylori感染的患病率之间存在显著相关性。以上研究均发现H.pylori感染与血清铁蛋白水平降低有关。目前学术界对此可能存在的机制有以下几种看法:(1)H.pylori感染一方面通过改变胃内pH值,降低胃酸分泌[32],另一方面通过持续炎症反应导致萎缩性胃炎发生[28, 33],引起胃酸缺乏,继而影响无机铁的溶解,导致肠道铁吸收不良;(2)胃液中的维生素C作为非血红素铁吸收的促进剂,在H.pylori感染机体中,其水平明显降低[34],也会影响铁的吸收;(3)铁是一种必不可少的细菌生长因子,已感染H.pylori的胃上皮细胞铁摄取量增加[35-36],有报道表明,一些H.pylori菌株对铁离子的吸收能力增强,继而增加机体对铁的需求量,导致铁的需求与供给失衡,从而导致IDA的发病[37-38]

最近研究表明,铁调素(hepcidin)作为机体内铁稳态的重要调节因子,其在十二指肠铁吸收中起到负性调节作用,可能与H.pylori感染相关的IDA有关。一项对350名学龄期儿童研究表明[39],有H.pylori感染和铁缺乏的儿童中,铁调素的合成被上调。Stao等[32]研究发现,H.pylori感染患者前铁调素(prohepcidin)水平高于未感染的成年人,该现象提示H.pylori可诱导hepcidin的产生。Sapmaz等[18]研究结果显示,根除H.pylori后,患者hepcidin水平降低,反方面也证实了Stao等[32]的研究结果。该机制可能与H.pylori感染后产生的炎性介质有关,特别是白介素-6、白介素-1b,这些炎性介质诱导hepcidin过量产生,从而导致缺铁的发生[18, 32]。此外,有研究报道,H.pylori感染后,无论有无临床表现,约有20%的病例会诱发过度的炎性反应[40]。Kato等[41]提出了另外一种可能,他们分离出H.pylori后系统地进行了含铁或缺铁条件下的cDNA微阵列,以比较全基因组水平上的基因表达谱,结果发现H.pylori携带高表达的sabA可能是导致缺铁性贫血的原因。此外,包括vacA在内的几个宿主互作基因可能在IDA发育过程中对sabA起协同作用,该研究对象主要为儿童及青少年,此类人群日常铁需求量较高,研究人群具有一定局限性,为确保其普遍性,应扩大研究人群进一步明确。

一项动物研究在发现H.pylori感染会导致蒙古沙鼠模型IDA后,提出饮食是否对H.pylori感染诱导的IDA有影响的猜想。研究者将H.pylori阳性沙鼠分为高盐饮食组、高盐及低铁饮食组、低铁饮食组、正常饮食组,投喂11周及16周,结果显示,与单纯低铁饮食投喂的H.pylori阳性沙鼠相比,高盐及低铁饮食投喂的沙鼠IDA发生率更高,且血红蛋白水平更低,而正常饮食的H.pylori阳性沙鼠的贫血发生率最低[42]。该研究结果表明饮食结构可能也是H.pylori感染相关IDA的影响因子之一。

4 抗H.pylori治疗对不明原因或难治性IDA的治疗效果

早在2011年英国IDA指南就指出对于不明原因IDA建议抗H.pylori治疗[43]。2017年佛罗伦萨共识及美国胃肠病学会指南也建议不明原因IDA患者检测和治疗H.pylori感染[44-45],但这一指南共识是基于大多数研究对象是儿童、青少年和中年人的研究得出的。Demerdash等[16]将64名不明原因IDA合并H.pylori感染患者分为A组(n=32,铁补充治疗+H.pylori根除治疗)、B组(n=32,单纯铁补充治疗),治疗3个月后,A组受试者血红蛋白水平,MCV,MCH,血清铁和铁蛋白的均显著改善(P均 < 0.001),而B组的血红蛋白水平,MCV,MCH,血清铁和铁蛋白与治疗前比较差异均无统计学意义(P值分别为0.083、0.074、0.092、0.068和0.059)。此外,3项随机对照试验研究结果表明,与单纯补铁相比,联合H.pylori根除治疗有助于提高血红蛋白水平。对于是否有利于血清铁蛋白的恢复,各项研究结果仍有差异[16, 29-30]。同时也有meta分析表明,根除H.pylori可能有助于提高血清铁蛋白和血红蛋白水平[19]。Nashaat等[46]对100名IDA孕妇进行研究发现,常规补铁治疗后,H.pylori阴性组的血红蛋白水平升高较明显,提示H.pylori感染可能影响IDA患者对补铁治疗的反应。Gheibi等[47]报道了4例学龄期儿童,均合并有难治性严重IDA与H.pylori感染,在根除H.pylori后,患儿的临床症状、血红蛋白水平恢复正常。然而,Tseng等[21]的前瞻性研究结果否定了这种关系,他们随访了508例不明原因IDA合并H.pylori感染的成人患者,经过2年的观察,血红蛋白水平在接受或未接受H.pylori治疗的患者之间差异无统计学意义(24.3% vs 26.5%,P=0.71)。

综上所述,H.pylori感染与IDA的相关性已得到广泛认可,大部分研究结果显示常规补铁联合抗H.pylori的治疗更有利于合并H.pylori感染的IDA恢复,其机制目前仍在进一步研究中,部分学者认为hepcidin在两者关系中占据了重要地位。目前世界上超一半的人群感染有H.pylori,这些人大多没有症状,如果H.pylori可能导致感染人群贫血,那么将会对全世界贫血的发病率及严重程度产生重大影响。H.pylori相关检查无创、易开展且成本较低,对于IDA,特别是不明原因或难治性IDA,H.pylori的诊断及治疗可规避部分额外的花费甚至有创的检查,进而带来一个更满意的治疗结果。

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ZHANG Yanhong, LI Hong
幽门螺杆菌感染与缺铁性贫血的关系研究进展
Research progress of relationship between Helicobacter pylori infection and iron deficient anemia
大连医科大学学报, 2022, 44(1): 64-68.
Journal of Dalian Medical University, 2022, 44(1): 64-68.
通信作者
李宏,副主任医师。E-mail:1055181290@qq.com.

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