2022, Vol. 44
患者，女，31岁，因“喷嚏后2次肋骨骨折半年”于2019年8月11日就诊于大连医科大学附属第一医院骨科。骨科行骨密度及颈部超声检查，发现骨密度异常，联合内分泌科进行多学科会诊。现病史：无骨松易患因素，无外伤，仅喷嚏后发生骨折; 无明显乏力及双下肢无力，无口干、多饮、多尿，无头痛、头晕等; 追问病史脸变圆，近半年体重增加8 kg。既往史：体健。月经及婚育史：月经正常，未婚未孕未育。家族史：父母体健，否认家族遗传病及类似病史。体格检查：T 36.1 ℃，P 80次/min，R 16次/min，BP 135/80 mmHg，身高165 cm，体重72.5 kg，BMI 26.62 kg/m2，向心性肥胖，水牛背，脸圆、多血质面容，双下肢白纹; 双肺呼吸音清，未及干湿性啰音; 心界不大，心率80次/min，律齐无杂音; 腹软，肝脾不大; 双下肢无水肿。主要辅助检查：骨密度示骨质疏松，具体检查报告见图 1、表 1。超声检查所见：后颈部局部脂肪层增厚，较厚处厚约40 mm，其边缘厚约10 mm，边界不清，未见明确血运，诊断建议: 后颈部局部脂肪层增厚。骨代谢四项，性腺激素检测，血清钙磷及甲状旁腺激素，皮质醇，ACTH检查结果见表 2。肾上腺CT检查示：左侧肾上腺内支见结节影，径约2.6 cm，CT值约25 Hu，增强三期分别约为86、115、80 Hu。右侧肾上腺大小形态未见异常，未见异常密度影。见图 2。
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| 图 1 骨密度报告 Fig 1 Studies of bone mineral density |
| Region | Area/cm2 | BMC/g | BMD/(g/cm2) | T-score | PR(Peak reference) | Z-score | AM(Age metched) |
| L1 | 13.36 | 9.55 | 0.714 | -2.5 | 72 | -2.4 | 73 |
| L2 | 13.24 | 10.07 | 0.760 | -2.4 | 74 | -2.3 | 75 |
| L3 | 14.78 | 11.32 | 0.766 | -2.9 | 71 | -2.8 | 71 |
| L4 | 18.13 | 14.43 | 0.796 | -2.4 | 75 | -2.3 | 76 |
| Total | 59.51 | 45.36 | 0.762 | -2.6 | 73 | -2.5 | 74 |
| Neck | 5.14 | 2.96 | 0.576 | -2.5 | 68 | -2.3 | 70 |
| TrOCH | 9.75 | 5.33 | 0.546 | -1.5 | 78 | -1.5 | 78 |
| Inter | 14.97 | 13.92 | 0.929 | -1.1 | 84 | -1.1 | 85 |
| Total | 29.87 | 22.21 | 0.744 | -1.6 | 79 | -1.5 | 80 |
| Ward's | 1.05 | 0.50 | 0.474 | -2.2 | 65 | -1.8 | 69 |
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| 图 2 肾上腺CT Fig 2 CT of adrenal glands |
| 检测项目 | 检测值 | 参考范围 |
| 骨钙素(ng/mL) | 9.20↓ | 女: 绝经前11~43 |
| 总Ⅰ型胶原氨基端延长肽/(ng/mL) | 55.16 | 女: 绝经前15.1~58.6 |
| 25羟基维生素D/(ng/mL) | 20.92 | 11.1~42.9 |
| β-胶原降解产物检测/(ng/mL) | 0.41 | 女: 绝经前 < 0.573 |
| 雌二醇/(ng/mL) | 179.00 | 黄体中期: 49~291 |
| 黄体生成素/(mIU/mL) | 2.39 | 黄体中期: 1.79~5.12 |
| 卵泡刺激素/(mIU/mL) | 1.43 | 黄体中期: 1.20~12.86 |
| 血清钙/(mmol/L) | 2.38 | 2.02~2.60 |
| 血清磷/(mmol/L) | 0.95 | 0.87~1.45 |
| 甲状旁腺激素/(pg/mL) | 60.58 | 15~65 |
| 血皮质醇/(nmol/L) | 648.76↑ | 145.4~619.4(7~9点) |
| 24小时尿皮质醇/(nmol/24 h) | 2252.38↑ | 3.2~876.3 |
| ACTH/(nmol/L) | 2.16↓ | 7.2~63.3 |
诊断过程：骨密度提示骨质疏松，轻微受力出现肋骨骨折故诊断重度骨质疏松。血Ca、P正常，PTH正常，维生素D不足，反映成骨指标(碱性磷酸酶、PINP)及反映破骨指标(β-CTX)均无增高，不支持原发或继发性甲状旁腺功能亢进症或其他高转化骨病可能，需明确骨质疏松症病因。患者皮质醇水平增高、24小时尿游离皮质醇升高(患者拒绝行大、小剂量地塞米松抑制试验明确血皮质醇水平是否受抑制)。结合患者脸圆、多血质面容，水牛背临床表现，考虑患者存在库欣综合征(Cushing's syndrome，CS)。患者ACTH受抑且左侧肾上腺区存在占位性病变，诊断为非ACTH依赖CS、左侧肾上腺皮质腺瘤。除外血液系统、结缔组织、肾脏、营养性疾病、胃肠疾病、药物及其他内分泌疾病所致继发性骨质疏松。
治疗及转归：积极解除继发性骨质疏松的诱因，针对肾上腺腺瘤于2019年10月21日在外院行腹腔镜微创手术治疗。病理大体检查示左肾上腺肿物3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm，界清，切面金黄色，病理示左肾上腺皮质腺瘤，支持临床诊断。考虑年轻患者既往体健，月经正常，无骨质疏松易患因素，嘱其富钙饮食、充足光照，并予碳酸钙D3(碳酸钙600 mg+维生素D3 125 IU)日1次口服，骨化三醇0.25 μg，日1次口服，加强骨营养。术后，予糖皮质激素10 mg替代，3个月内逐渐减量，并停用。术后3个月复查(2020年1月)血皮质醇、ACTH分别为290.6 nmol/L、27.3 nmol/L; 术后6个月复查(2020年4月)血皮质醇、ACTH分别为235.6 nmol/L、48.2 nmol/L，肾上腺轴逐渐恢复。体重下降至62 kg，脸圆、水牛背、多血质面容均消失。手术治疗继发性骨质疏松诱因CS有效，再无先发骨折，仍需进一步评估骨密度及骨代谢指标，嘱患者长期随访。
2 讨论库欣综合征(Cushing's syndrome, CS)是机体长期慢性的暴露于过多的糖皮质激素而引起的一组临床症候群，症状累及全身各个系统，其中糖、脂、蛋白质代谢异常广受关注，但骨代谢紊乱常被忽视甚至漏诊[1]。具有CS的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者往往能在就诊中被发现[2]，但非典型患者不易识别，因此，CS筛查对象还包括：年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现; 体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童以及肾上腺意外瘤患者[3]。加强对非典型临床表现的解读能力是临床医师诊疗水平提高的表现。本例为年轻女性，无骨质疏松易患因素，但以反复肋骨骨折为首发症状且无外伤仅为喷嚏之后; 即年轻患者出现骨质疏松; 追问病史存在体重增加，查体可见满月脸、多血质面容，水牛背临床表现。
早期识别和合理治疗继发性骨质疏松，具有重要的临床意义。国外研究表明，在罹患骨质疏松的人群中，高达50%~80% 的男性和30%女性为继发性骨质疏松[4]。目前诊断继发性骨质疏松需有赖于详细的病史、完整的体格检查和辅助检查，特别是相关疾病史、特殊药物使用史。不同于原发性骨质疏松，继发性骨质疏松首先要针对其病因进行治疗，如果仅采用常规的抗骨质疏松治疗方案，不能从根本上解决问题[5]。本例患者因骨折就诊，诊断为骨质疏松，而原发性及继发性骨质疏松的判定具有临床意义，影响患者治疗方案的选择，直接影响预后。
骨质疏松是CS的重要并发症之一，CS所致骨质疏松的发病机制[6-7]包括：抑制小肠对钙、磷的吸收及增加肾脏尿钙排泄; 促进破骨细胞的活化、导致骨丢失; 抑制成骨细胞增殖、Ⅰ型胶原和非胶原蛋白质合成; 促进成骨细胞和骨细胞凋亡; 减少雌激素及睾酮的合成引起骨质疏松; 引起的肌萎缩及肌力下降是导致患者骨折的危险因素; 负氮平衡，蛋白质分解加速合成减少，骨基质减少。
原发性骨质疏松易导致脆性骨折，是指患者在低能量或非暴力情况下(如轻微跌倒或因其他日常活动)即可发生骨折，即脆性骨折[8]。常见部位为胸椎、腰椎、髋部、桡尺骨远端和肱骨近端[9]。该患以肋骨骨折为主要临床表现而就诊，非骨质疏松的常见骨折部位，究其原因在于CS骨折特点与原发性骨质疏松所致脆性骨折略有不同，皮质激素增多主要影响松质骨上成骨细胞的数量，因此腰椎、肋骨、长骨末端是骨量丢失最快、发生骨折风险最高的部位[10]，年轻的CS患者骨量丢失较年长者显著[11]。
对骨代谢指标的解读也是判定骨质疏松原发性和继发性的重要依据。该患者存在血骨钙素水平下降，支持其继发性骨质疏松的诊断。血骨钙素水平可作为反映成骨细胞活性及骨质矿化的特殊标志物[12]。骨钙素降低与内源性高皮质醇血症有明确相关性[13]。正常血清中含量极其微量，当骨胳损伤时，就会释放至血循环，具有良好的骨质疏松诊断意义，但骨钙素易受骨骼本身疾病的影响。在类风湿性关节炎疾病的患者中，骨钙素的水平也表现不同程度的升高。因此，骨钙素对早期筛查骨质疏松具有一定的临床意义，但对确诊还应结合其他指标共同诊断。
治疗CS的首要任务就是解除高血皮质醇水平[14]，相关研究表明解除高血皮质醇状态后，骨密度也可逐渐恢复，骨折风险亦逐步降低，但患者在术后1~2年内仍暴露于较高的骨折风险之中[15]，因此，需要评价年龄、性别、是否绝经、骨折史、基础骨密度等诸多因素，在补充钙剂及维生素D的基础上必要时可联用抗骨质疏松药物治疗。对于高骨折风险的患者应用二磷酸盐制剂对降低CS骨折风险具有积极意义[16]。本例为31岁年轻女性，无骨质疏松易患因素，既往体健，月经正常。已积极消除继发性骨质疏松的诱因，因此仅子补钙及活性维生素D，未子抗骨质疏松治疗。术后6个月复查示体重减轻，向心性肥胖、水牛背、脸圆、多血质面容消失，无新发骨折。
以骨折为首发症状就诊，掩盖了CS其他症状，易被误诊为单纯骨折，延误原发病的诊治。通过骨折、骨质疏松及CS相关文献的复习，可提高对以骨折为首发表现的继发性骨质疏松与CS的认识。
| [1] |
Giovanelli L, Aresta C, Favero V, et al. Hidden hypercortisolism: a too frequently neglected clinical condition[J]. J Endocrinol Invest, 2021, 44(8): 1581-1596.
[DOI]
|
| [2] |
Nieman LK. Diagnosis of Cushing's syndrome in the modern era[J]. Endocrinol Metab Clin N Am, 2018, 47(2): 259-273.
[DOI]
|
| [3] |
Pappachan JM, Hariman C, Edavalath M, et al. Cushing's syndrome: a practical approach to diagnosis and differential diagnoses[J]. J Clin Pathol, 2017, 70(4): 350-359.
[DOI]
|
| [4] |
Mirza F, Canalis E. Management of endocrine disease: secondary osteoporosis: pathophysiology and management[J]. Eur J Endocrinol, 2015, 173(3): R131-R151.
[DOI]
|
| [5] |
Tu KN, Lie JD, Wan CKV, et al. Osteoporosis: a review of treatment options[J]. P T, 2018, 43(2): 92-104.
|
| [6] |
Güler-Yüksel M, Hoes JN, Bultink IEM, et al. Glucocorticoids, inflammation and bone[J]. Calcif Tissue Int, 2018, 102(5): 592-606.
[DOI]
|
| [7] |
Rossini M, Viapiana O, Vitiello M, et al. Prevalence and incidence of osteoporotic fractures in patie-nts on long-term glucocorticoid treatment for rheumatic diseases: the Glucocorticoid Induced OsTeoporosisTOol (GIOTTO) study[J]. Reumatismo, 2017, 69(1): 30-39.
[DOI]
|
| [8] |
Dutta D, Dharmshaktu P, Aggarwal A, et al. Severity and pattern of bone mineral loss in endocrine causes of osteoporosis as compared to age-related bone mineral loss[J]. J Postgrad Med, 2016, 62(3): 162-169.
[DOI]
|
| [9] |
Nutrition and Bone Health Committee, Chinese Nutrition Society, Chinese Society of Osteoporosis and Bone Mineral Research, Chinese Medical Association. 原发性骨质疏松症患者的营养和运动管理专家共识[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2020, 13(5): 396-410. [DOI]
|
| [10] |
Emkey GR, Epstein S. Secondary osteoporosis: pathophysiology & diagnosis[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2014, 28(6): 911-935.
[DOI]
|
| [11] |
Füto L, Toke J, Patócs A, et al. Skeletal differences in bone mineral area and content before and after cure of endogenous Cushing's syndrome[J]. Osteoporos Int, 2008, 19(7): 941-949.
[DOI]
|
| [12] |
Braun LT, Fazel J, Zopp S, et al. The effect of biochemical remission on bone metabolism in Cushing's syndrome: a 2-year follow-up study[J]. J Bone Miner Res, 2020, 35(9): 1711-1717.
[DOI]
|
| [13] |
Guo WH, Li FG, Zhu CG, et al. Effect of hypercortisolism on bone mineral density and bone metabolism: a potential protective effect of adrenocorticotropic hormone in patients with Cushing's disease[J]. J Int Med Res, 2018, 46(1): 492-503.
[DOI]
|
| [14] |
Braun LT, Rubinstein G, Zopp S, et al. Recurrence after pituitary surgery in adult Cushing's disease: a systematic review on diagnosis and treatment[J]. Endocrine, 2020, 70(2): 218-231.
[DOI]
|
| [15] |
Chiodini I, Falchetti A, Merlotti D, et al. Updates in epidemiology, pathophysiology and management strategies of glucocorticoid-induced osteoporosis[J]. Expert Rev Endocrinol Metab, 2020, 15(4): 283-298.
[DOI]
|
| [16] |
Kenanidis E, Potoupnis ME, Kakoulidis P, et al. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis: clinical data in relation to disease demographics, bone mineral density and fracture risk[J]. Expert Opin Drug Saf, 2015, 14(7): 1035-1053.
[DOI]
|